Grundsätzlich bedarf die Diagnosestellung der Gesamtsicht einer Kombination aus Laborwerten (Blut/Urin), klinischen Phänomenen und einer Knochenmarkuntersuchung. Für diese werden in der Regel eine Knochenmarkbiopsie und eine -aspiration kombiniert. Erstere besteht in der Entnahme eines Knochen-Stanzzylinders, letztere aus der Gewinnung (und Untersuchung) von Knochenmarkblut.
Beim multiplen Myelom können die Krankheitsherde das gesamte Knochenmark betreffen – die Erkrankung lässt sich deshalb nicht lokalisieren. Wenn sich die Myelomzellen durch die zur Verfügung stehende Diagnostik nur an einer Körperstelle nachweisen lassen, so spricht man von einem (solitären) Plasmozytom. Das multiple Myelom kann nach der Art der fehlerhaft produzierten (kompletten und/oder inkompletten Antikörper (Paraprotein-Typ) und nach dem Krankheitsstadium (Revidiertes International Staging System, R-ISS) eingeteilt werden.