GMMG-DANTE

Beurteilung des Therapieansprechens (Gesamtansprechrate (ORR) nach IMWG) der Kombinationstherapie aus Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Myelom und hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion

• Evaluation der Sicherheit und Tolerabilität anhand der klinischen und laborchemischen Toxizitäten Evaluation des progressionsfreien Überlebens (PFS)
• Evaluation des Gesamtüberlebens (OS)
• Evaluation des renalen Ansprechens (Dimopoulos, MA et al. 2010)

Wissenschaftliche Endpunkte

• Evaluation des zytogenetischen Profils der Patientenpopulation (iFISH Analyse)
• Evaluation neuer Parameter als Pädiktoren einer Wiederherstellung der Nierenfunktion (NGAL, Cystatin C)

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt
2. Der Patient hat das Wesen und die Tragweite der klinischen Prüfung und die Aufklärung verstanden und die Einwilligungserklärung freiwillig unterzeichnet
3. Patienten mit rezidiviertem, therapiepflichtigem oder symptomatischem Multiplem Myelom (> 10% monoklonale Plasmazellen im Knochenmark und/oder histologischer Nachweis eines Plasmozytoms mit bestehender Behandlungsindikation zu einem Zeitpunkt in der Vorgeschichte (IMWG updated criteria 2014, Rajkumar et al. 2014) und messbarer Erkrankung (Serum M‐protein ≥ 500mg/dL oder Urin M‐protein ≥ 200 mg/24 Stunden). Im Falle eines oligosekretorischen Myeloms: Involvierte sFLC ≥ 10 mg/dl bei abnormalem sFLC Quotient.
4. Bestehende hochgradige Nierenfunkionseinschränkung (GFR < 30 ml/min nach MDRD Berechnung oder Patienten, die eine Hämodialyse erhalten
5. Patienten müssen mindestens 1 Vortherapie erhalten haben
6. Patienten müssen einen dokumentierten Progress nach der letzten Vortherapie haben.
7. ECOG Performance Status von 0‐3 (ECOG 3 nur, wenn durch das Myelom bedingt).
8. Folgende Ergebnisse der Labortests:
   • Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl (4,66 mmol/L)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1x109/L
   • Thrombozyten ≥ 70 × 109/L. wenn der Plasmazellinfiltrationsgrad< 50% beträgt.
   • Patienten mit Thrombozytenzahlen > 50x109/L können in die Studie eingeschlossen werden.
   • AST T ≤ 2,5 x über dem oberen Normbereich (ULN),
   • ALT ≤ 2,5 x über dem oberen Normbereich (ULN),
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 × über dem oberen Normbereich (ULN) (bei hereditären Hyperbilirubinämien wie Gilbert Syndrom/Morbus Meulengracht: Direktes Bilirubin
     ≤ 2,0 mg/dl
   • Korrigiertes Serumkalzium ≤14 mg/dl (≤3,4 mmol/L); oder freies ionisiertes Calcium <6,5mg/dL(<1,6 mmol/L)
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einwilligen zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden oder auf jeden heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten (Details sind im Protokoll unter Sektion 4.2 Inclusion Criteria festgehalten)
10. Negativer Schwangerschaftstest innerhalb 14 Tagen vor Therapiestart (nur gebährfähige Frauen)

1. Vorangegangene Therapie mit Daratumumab oder einem anderen Anti‐CD38 Antikörper (vorangegangene Therapie mit Elotuzumab ist erlaubt)
2. Bekannte Unverträglichkeit von Bortezomib oder bekannte schwerwiegende allergische Reaktion, Hypersensitivität oder Unverträglichkeit gegen monoklonale Antikörper
3. Vorangegangene myelomspezifische Therapie innerhalb von 14 Tagen vor Therapiestart. Eine Therapie mit Dexamethason (40 mg an 4 aufeinanderfolgenden Tagen oder Äquivalent) ist erlaubt.
4. Aktive graft‐versus‐Host Erkrankung unter Immunsuppression
5. Schwangere und stillende Frau
6. Invasives Malignom innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss
7. Aktive, unkontrollierte Infektion .
8. Periphere Neuropathie ≥ 3 oder periphere Neuropathie mit schmerzhafter Komponente Grad 2 der höher
9. Bekannte folgende pulmonale Erkrankungen:
   
   • Bekannte Chronisch‐obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einer forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) < 50% des Normwertes. (Der FEV1‐Test braucht nur bei Patienten mit Verdacht auf eine klinisch relevante COPD durchgeführt zu werden).
   • Bekanntes mäßiggradiges oder schweres Asthma bronchiale oder zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses unkontrolliertes Asthma jeden Schweregrades. (Patienten mit kontrolliertem rezidivierten Asthma oder kontrolliertem milden dauerhaften Asthma können in die Studie eingeschlossen werden
10. Patienten mit schwerwiegender kardialer Erkrankung (Herzinfarkt während der letzten 6 Monate vor Studieneinschluss, instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz NYHA III/IV oder unkontrollierter kardialer Arrhythmie) innerhalb sechs Monaten bevor Einschluss
11. Primäre Amyloidose, monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder smoldering Multiples Myelom. Eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz ist definiert durch ein nachweisbares Serum M‐Protein von ˂ 3 g/dL sowie die Abwesenheit von lytischen Knochenveränderungen, von einer Anämie, von einer Hyperkalzämie oder einer Niereninsuffizienz, die durch das M‐Protein bedingt sind und eines Anteils von Plasmazellen
    im Knochenmark von 10% oder weniger (Kyle et al. 2003). Smoldering Multiples Myelom ist definiert als asymptomatisches Multiples Myelom ohne durch das Myeom hervorgerufene Organveränderungen (Kyle et al., 2003, 2007).
12. Morbus Waldenström oder andere Plasmazelldyskrasie mit einem monoklonalen IgM ohne klonale Plasmazellvermehrung ohne lytischen Knochenveränderungen
13. Patient hatte eine Radiatio innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn
14. Patient hatte eine Plasmapherese innerhalb von 14 Tagen vor Therapiebeginn. Laboruntersuchungen, die zum Screening erhoben werden, müssen nach Plasmapherese durchgeführt werden.
15. Bekannte HIV oder Hepatitis C Infektion,
16. Patient hatte einen relevanten operative Eingriff innerhalb von 2 Wochen vor Therapiebeginn und hat sich nicht vollständig von diesem Eingriff erholt oder einen geplanten relevanten operative Eingriff während der Studienbehandlung.
17. Gastrointestinale Erkrankungen, die eine Absorprion oraler Medikamente verhindern.
18. Patient hat eine schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Begleiterkrankung (z.B. aktive, unkontrollierte Infektion, nicht kontrollierter Diabetes mellitus oder akute, diffuse infiltrierende Lungenerkrankung) die mit hoher Wahrscheinlichkeit studienspezifischen Prozeduren oder Ergebnisse beeinflussen oder, die nach Enschätzung des Prüfarztes, eine Gefahr für die Teilnahme an der Studie darstellen.
19. Patient hat eine bekannte Allergie, Hypersensitivität oder Intoleranz gegen Kortikosteroide, monoklonale Antikörper oder humane Eiweißstoffe oder Arzneistoffträger (ausgewiesen in den Beipackzetteln oder der Investigator’s Brochure), oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber aus Säugetieren gewonnenen Produkten.
20. Der Patient ist nicht fähig, den studienbedingten Protokollanforderungen zu folgen (z.B. bei Alkoholismus, Medikamentenabhängigkeit oder psychologische Erkrankung). Der Patient befindet sich in einer Situation in der, nach Ansicht des Prüfarztes, die Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z.B. das Allgemeinbefinden nachhaltig reduzieren würde) oder die eine protokollgerechte Therapie nicht erlauben würde. Der Patient erhält eine im Studienprotokoll nicht erlaubte Begleitmedikation.

Patienten erhalten Daratumumab in einer Dosis von 16 mg/kg intravenös in wöchentlichen Abständen für 9 Dosen, dnachfolgend alle 3 Wochen bis zum Ende der Bortezomib und Dexamethasone Behandlung und nachfolgend alle 4 Wochen bis zur Erkrankungsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Die maximale Therapiedauer innerhalb der klinischen Studie beträgt 2 Jahre, Patienten können die Daratumumab‐Behandlung nachfolgend außerhalb der klinischen Studie fortsetzen.

Patienten erhalten Bortezomib in einer Dosis von 1.3 mg/m² subkutan an den Tagen 1,4,8,11, und Dexamethason in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1,2,4,5,8,9,11,12. Die Zyklen 1‐8 sind 21‐ Tage‐Zyklen. Bortezomib und Dexamethasone werden für maximal 8 Zyklen appliziert. Ab Zyklus 9 wird Daratumumab alle 4 Wochen (28 Tage) verabreicht.

Patienten unter Hämodialyse erhalten Daratumumab an dialysefreien Tagen mit maximal möglichem Zeitabstand zur nächsten Dialyse. Bortezomib kann an dialysefreien Tagen oder an Dialysetagen nach der Dialyse appliziert werden.