Warum werden die Lymphomzellen nicht vom Immunsystem bekämpft?

Täglich entstehen in unserem Körper durch Zellteilungen ca. 35 Milliarden neue Lymphozyten. Bei dieser enorm großen Zahl von Teilungsprozessen kommt es immer wieder zu „Kopierfehlern der Erbinformation“, von denen viele repariert werden können. Gelingt dies nicht und sind die Fehler nicht mit dem Fortleben der Tochterzelle vereinbar, sterben diese ab. Überlebt eine veränderte Zelle, so nimmt man an, dass das Immunsystem sie als „fremd“ erkennt und bekämpft. Manchmal gelingt es aber offenbar überlebenden DLBCL-Zellen, sich durch weitere Veränderungen den Abwehrmechanismen des Immunsystems zu entziehen und zu einem Lymphom auszuwachsen.

Die meisten durch ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom verursachten Beschwerden sind uncharakteristisch und treten auch bei anderen Erkrankungen auf. Aufgrund der starken Vermehrung von Tumorzellen in den Lymphknoten oder der Milz sind diese meist vergrößert. Da sie aber nicht druckempfindlich und nur bei außerordentlich schnellem Wachstum schmerzempfindlich sind, werden sie oft erst spät entdeckt.
Erst wenn sich ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom im Knochenmark ausbreitet, kann es zu einer Hemmung der normalen Blutbildung kommen. Dies trifft allerdings nur auf rund 10 Prozent der Patienten bei Erstdiagnose zu. Der Abfall roter Blutkörperchen (= Anämie) kann sich in Müdigkeit und Schlappheit äußern. Verminderte Blutplättchen (= Thrombozytopenie) gehen mit einer verstärkten Neigung zu Blutungen einher und das Fehlen der weißen Blutkörperchen (= Leukozytopenie) mit einer erhöhten Infektionsneigung.
Die vor allem bei Hodgkin-Lymphomen häufig vorkommenden B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust von mehr als 10 Prozent in 6 Monaten) sind beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom eher selten.

Nach der Anamnese (= Erhebung der Krankengeschichte) erfolgt eine Untersuchung des Blutes sowie der Nachweis bzw. der Ausschluss von weiterem DLBCL-Befall durch eine Computertomografie (CT) von Hals, Brust- und Bauchraum sowie des Beckens.

International wird empfohlen, eine Positronen-Emissions-Tomografie (= PET) mit der CT zu kombinieren (= PET-CT). Dazu wird dem Patienten radioaktiv markierter Zucker injiziert, der sich in stoffwechselaktiven Geweben anreichert und mit einer Kamera abgebildet werden kann. Obwohl das PET-CT als empfindlichere Methode zum Nachweis eines Lymphombefalls gilt als ein CT oder eine Kernspintomografie (= MRT / Magnetresonanztomografie), wird diese Untersuchung beim Druck dieser Broschüre im Dezember 2021 nur zur initalen Ausbreitungsdiagnostik (Staging) regelhaft von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Die internationale Empfehlung, das PET-CT auch als Standarduntersuchung zum Zwischenstaging und Abschlussstaging als Kassenleistung zu erstatten, steht bei Zusammenstellung dieser Information noch aus.

Was ist ein normales Blutbild?

Wenn sich die Zellen eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms auch im Knochenmark angesiedelt und vermehrt haben, stören bzw. verdrängen sie die normale Blutbildung. Dies führt zu Veränderungen im Blutbild, das Auskunft über die Zusammensetzung der Zellen des Blutes gibt. Im sogenannten „großen Blutbild“ (= kleines Blutbild + Differentialblutbild) wird die Zahl der roten Blutkörperchen (= Erythrozyten), der weißen Blutkörperchen (= Leukozyten) und Blutplättchen (= Thrombozyten) pro Mikroliter (μl) bzw. Kubikmillimeter (mm3) ermittelt. Im Differentialblutbild wird die genaue Verteilung der einzelnen Unterformen der Leukozyten bestimmt. So kann man feststellen, ob und welche Leukozytenformen vermindert sind. Ganz selten findet man auch DLBCL-Zellen im peripheren Blut.

Um festzustellen, was „normal“ ist, werden die Blutwerte von gesunden Männern und Frauen ermittelt und daraus ein Mittelwert bestimmt. Als Normalwert gilt jener Bereich, in den die Werte von 95 Prozent der gesunden Bevölkerung fallen. Das bedeutet aber auch, dass fünf Prozent der Normalbevölkerung Blutwerte haben, die unterhalb oder oberhalb der Normalgrenzen liegen und die dennoch gesund sind. Wenn die Zahl der Blutzellen eines Patienten deutlich außerhalb der Normalwerte liegt, muss der Arzt nach der Ursache für diese Abweichung suchen.

Für die genaue diagnostische Zuordnung eines Lymphoms sind das histologische (mikroskopische) Bild, und die durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie mögliche Zuordnung zu einem NHL der B- oder T-Zell-Reihe entscheidend. 

Die WHO-Klassifikation der malignen Lymphome beschreibt klinisch-pathologische Lymphomentitäten und berücksichtigt dabei morphologische, immunologische, genetische und klinische Gesichtspunkte. Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL) stellen eine heterogene Gruppe aggressiver Lymphome dar, die auch in ihren genetischen Alterationen (z.B. BCL2- und BCL6-Translokationen) eine ausgesprochene Variabilität aufweisen. Durch Genexpressionsanalysen konnten ein Keimzentrums-B-Zell-Typ (GCB) und ein aktivierter B-Zell-Typ (ABC) des DLBCL mit unterschiedlichem klinischen Verlauf beschrieben werden. Die Proliferationsaktivität der Tumorzellen, ermittelt durch den Ki67-Index oder durch Genexpressionsanalysen, ist von großer prognostischer Bedeutung. 

Bestimmung des Krankheitsstadiums

Die Entscheidung, wie das diffus großzellige B-Zell-Lymphom behandelt wird, hängt auch von seiner Ausbreitung im Körper ab. Daher muss im Anschluss an die Diagnosesicherung geprüft werden, welche Körperteile vom DLBCL betroffen sind. Diese Diagnostik wird als „Staging“ bezeichnet und umfasst neben bildgebenden Verfahren auch die Untersuchung des Knochenmarks durch zytologische, immunzytologische und histologische Verfahren.

Als Standard-Bildgebungsverfahren gilt das PET-CT von Hals, Brust- und Bauchraum einschließlich des Beckens. Die Zuordnung zu einem Krankheitsstadium erfolgt beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom entsprechend der Ann-Arbor Klassifikation. Sie sieht die Stadien I bis IV vor. Ob nur die Lymphknoten befallen sind oder auch Gewebe und Organe außerhalb der Lymphknoten, wird durch das Hinzufügen eines Kürzels gekennzeichnet. Das Kürzel N für „nodal“ (lat. nodus = Knoten) wird benutzt, wenn nur die Lymphknoten betroffen sind. Gibt es außerdem eine Beteiligung von Organen und Gewebe außerhalb der lymphatischen Organe, wird das mit einem E für „extralymphatisch“ (lat. extra = außerhalb) kenntlich gemacht. Zusätzlich zum Stadium wird mit einer Zusatzbezeichnung angegeben, ob der Patient an B-Symptomen (Fieber über 38 Grad Celsius und/oder Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust) leidet. Der Zusatz A bedeutet, dass keine B-Symptome vorliegen, der Zusatz B sagt aus, dass die erkrankte Person B-Symptome hat.

Weitere Risikofaktoren, die mit einer schlechteren Prognose verbunden sind, aber die Therapiestrategie außerhalb von Studien (bisher) nicht beeinflussen:

• ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom vom ABC-Subtyp
• MYC-Translokation vor allem wenn in den Immunglobulin-Lokus transloziert und bei gleichzeitiger Translokation von BCL2 oder BCL6
• die gleichzeitige Expression von MYC- und BCL2-Eiweiß durch die Tumorzelle

Da das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ein aggressives und rasch wachsendes Lymphom ist, sollte mit der Therapie begonnen werden, sobald die Ergebnisse der Staging-Untersuchungen vorliegen und man auf deren Basis die Therapiestrategie festlegen kann. Ein Hinausschieben der Therapie ist nur in besonderen Situationen gerechtfertigt, beispielsweise bei einer schweren bakteriellen Infektion.

Wer ist auf die Behandlung von diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen spezialisiert?

Die Behandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms sollte nur durch erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Hämatologie und Onkologie erfolgen. Diese sind sowohl in den entsprechenden Fachabteilungen von Krankenhäusern und Kliniken tätig als auch in niedergelassenen Facharztpraxen.

Die Therapie wurde in den vergangenen Jahren vor allem mit Hilfe von klinischen Therapiestudien stetig verbessert, sodass heute bei vielen Patientinnen und Patienten Heilungsraten von 80 Prozent erreicht werden, wenn die effektiven Therapien konsequent, d.h. in der geplanten Dosis und ohne zeitliche Verzögerungen gegeben werden können. Dennoch ist es wichtig, dass sich auch weiterhin möglichst viele an DLBCL Erkrankte im Rahmen von Studien behandeln lassen. Denn nur wenn unterschiedliche Therapieansätze an möglichst vielen Menschen miteinander verglichen und dokumentiert werden, können weitere Verbesserungen der Heilungsraten erreicht oder besser verträgliche Therapien entwickelt werden. Wegen der strengen Qualitätskontrolle im Rahmen von Studien profitieren auch jene Personen von einer Studienteilnahme, die nicht nach dem Zufallsprinzip einem Therapiearm mit einem neuen, vielversprechenden Medikament zugeteilt werden (= Randomisierung), sondern auch Erkrankte, die eine sogenannte Standardtherapie erhalten. Patientinnen und Patienten sollten ihr Behandlungsteam deshalb immer danach fragen, ob die Behandlung im Rahmen einer Studie möglich ist. Auskünfte zu laufenden Therapiestudien beim DLBCL erteilt das Kompetenznetz maligne Lymphome e.V. oder die Deutsche Studiengruppe für Lymphome (GLA, German Lymphoma Alliance).

Wann sollte mit der Behandlung begonnen werden?

Da das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ein aggressives und rasch wachsendes Lymphom ist, sollte mit der Therapie begonnen werden, sobald die Ergebnisse der Staging-Untersuchungen vorliegen und man auf deren Basis die Therapiestrategie festlegen kann. Ein Hinausschieben der Therapie ist nur in besonderen Situationen gerechtfertigt, beispielsweise bei einer schweren
bakteriellen Infektion oder zur Kryokonservierung von Keimgewebe (= Aufbewahren von Zellen oder Gewebe durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff) zum Erhalt der Fruchtbarkeit (= Fertilität) bei Erkrankten mit Kinderwunsch.

Erstlinientherapie

Die therapeutische Standard-Strategie für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom besteht aus einer Immunchemotherapie mit der Bezeichnung R-CHOP. Immunchemotherapien kombinieren im Labor aus einer Zelllinie hergestellte Antikörper (= monoklonale Antikörper) mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Medikamenten (= Zytostatika). Bei der R-CHOP Therapie steht das R für die Immuntherapie mit dem anti-CD20 Antikörper Rituximab. Die Chemotherapie wird mit den Buchstaben CHOP abgekürzt, wobei jeder dieser Buchstaben für ein Medikament steht (C = Cyclophosphamid; H = Doxorubicin; O = Vincristin; P = Prednison).

R-CHOP kann im Abstand von zwei (R-CHOP-14) oder drei Wochen (R-CHOP-21) gegeben werden, wobei es keinen Unterschied in der Effektivität zwischen mit R-CHOP-14 oder R-CHOP-21 behandelten Gruppen gibt. Es kommen in der Regel sechs Durchgänge (= Zyklen) von R-CHOP zur Anwendung. Bei Patientinnen und Patienten mit niedrigstem klinischen Risiko (IPI=0, Alter unter 60 Jahren und kein Bulk) kann die Therapie auch auf vier Zyklen CHOP mit sechs Gaben Rituximab reduziert werden. Dies ist ein Beispiel für eine jüngst beendete Therapieoptimierungsstudie, durch die Patientinnen und Patienten heute von einer Toxizitätsreduktion bei gleicher Effektivität profitieren.

Standard für junge Erkrankte mit hohem Risiko sind in Deutschland häufig sechs bis acht Zyklen R-CHOEP-14, bei dem zum R-CHOP-Schema über drei Tage zusätzlich das Medikament Etoposid (= E) gegeben wird. Die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer Transplantation autologer Blutstammzellen (= dem Patienten werden eigene, zuvor entnommene Blutstammzellen zurückübertragen) wird in der Ersttherapie junger Hochrisiko-Patienten nicht mehr empfohlen.

Selbst Patientinnen und Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen können bis ins hohe Alter kurativ, also mit dem Ziel einer Heilung, behandelt werden. Dazu sind in Einzelfällen dann Veränderungen an dem R-CHOP-Protokoll nötig. Beispielsweise kann bei Betroffenen mit einer Vorschädigung des Herzens der Wirkstoff Doxorubicin (= H) gegen Etoposid ausgetauscht werden (= R-CEOP). Sehr alte Patienten (um 80 Jahre) lassen sich mit einer dosisreduzierten Form des Therapieprotokolls, dem sogenannten mini-R-CHOP, noch sehr gut kurativ behandeln.

Mittlerweile gibt es neben R-CHOP einige neue Medikamente, die in frühen Phasen der klinischen Prüfung ermutigende Ergebnisse erzielt haben. Hierzu gehören zum Beispiel die sogenannten kleinen Moleküle (engl. small molecules) Ibrutinib und Lenalidomid oder Copanlisib, die als Tabletten verabreicht werden und ganz gezielt Strukturen, die für das Überleben der Lymphomzellen wichtig sind, angreifen (= zielgerichtete Therapie, engl. targeted therapy). Auch wurden weitere Antikörper gegen andere Oberflächenstrukturen, wie z.B. Tafasitamab gegen CD19, entwickelt. Darüber hinaus gibt es spezialisierte Eiweißmoleküle, die entweder als Antikörper mit Brückenfunktion zum Immunsystem (sogenannte bispezifische Antikörper) oder als Chemotherapie-gekoppelte Antikörper (= ADC, antibody drug conjugates) wie das Polatuzumab Vedotin, einem anti-CD79b-Antikörper mit einem hochtoxischen synthetischen Spindelgift, zellschädigende Substanzen zielgerichtet in die DLBCL-Zelle bringen. Im Dezember 2021 wurde gerade gezeigt, dass Polatuzumab Vedotin das Vincristin in der R-CHOP-Chemotherapie bei fast gleicher Toxizität ersetzten kann (Pola-R-CHP) und dadurch ein leicht verbessertes progressionsfreies Überleben bei den Patientinnen und Patienten erzeugt wird. Eine abschließende Bewertung für die Therapielandschaft steht allerdings noch aus. Keines dieser Medikamente ist jedoch bisher für die Erstbehandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms zugelassen; einige dieser Substanzen werden gerade in Erstlinien-Therapieoptimierungsstudien getestet.

Die German Lymphoma Alliance e.V. (GLA) empfiehlt die Einteilung von Patienten und Patientinnen mit einem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom in die in Tabelle 3 gezeigten prognostischen Untergruppen. Für jede dieser Subgruppen hat die GLA eine an das Risiko angepasste Studie entwickelt, in deren Rahmen Patienten behandelt werden können. Ausführliche Informationen zu allen Lymphomstudien finden sich hier: DLBCL-Studien

Stellenwert der Strahlentherapie

Die Rolle der Strahlentherapie ist wissenschaftlich noch immer nicht exakt gesichert. Sie scheint unter anderem bei großen Lymphommassen (= Bulk), bei denen nach der Chemotherapie eine partielle Remission vorliegt, einen Stellenwert zu haben.

Rezidivtherapie: Behandlung nach einem Rückfall

Die Therapie eines Rückfalls (= Rezidiv) hängt vom Alter und dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten bzw. der Patientin ab und davon, wie lange die krankheitsfreie Zeit angehalten hat (= Dauer der Remission). Am schwierigsten sind diffus großzellige B-Zell-Lymphome zu behandeln, die trotz einer konsequenten Erstlinientherapie größer werden (= primär progrediente
DLBCL oder auch primär refraktäre DLBCLs) oder nur sechs bis zwölf Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie in Remission bleiben. Die Behandlung des rezidivierten DLBCL ist eine individuelle Entscheidung, die in Abhängigkeit von der Erkrankung und von Eigenschaften der erkrankten Person viele Optionen umfasst und durch hämato-onkologische Ärztinnen und
Ärzte mit grosser Erfahrung in der Behandlung von rezidivierten und refraktären Lymphomen erfolgen sollte. Auch in der rezidivierten und refraktären Situation ist das Therapieziel häufig noch die Heilung von der Erkrankung. Prinzipiell entscheiden dies jedoch Erkrankte und Behandelnde gemeinsam nach Evaluierung aller Optionen.

Zum Zeitpunkt des Erstellens dieser Information ist das Standardvorgehen in der 2. Therapielinie bei Patientinnen und Patienten, die man außerhalb von Studien kurativ behandeln will, die Gabe einer nicht-kreuzresistenten Chemotherapie mit nachfolgender Konsolidierung durch eine autologe Stammzelltransplatation. Durch den wissenschaftlichen Fortschritt und die Weiterentwicklung der DLBCL-Therapie ist der Therapiealogorithmus gegenwärtig im Wandel und neuere nicht chemotherapiebasierte Therapieverfahren, wie die sogenannten CAR-T-Zellen (= genetisch veränderte eigene T-Zellen, siehe unten) drängen in frühere Behandlungslinien. Im Dezember 2021 erschienen die ersten Daten, dass eine CAR-T-Zelltherapie
einer autologen Stammzelltransplantation bei einem Frührezidiv überlegen ist und daher zeitnah in die 2. Therapielinie vordringen wird. Der endgültige Einbau in den Therapiealgorithmus
und die Zulassung sind aber bei Erstellen dieser Information noch nicht erfolgt. Nachfolgend werden daher die gängigen Therapieverfahren einzeln vorgestellt.

Allogene Stammzellentransplantation beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom 

Bei einer allogenen Stammzelltransplantation werden Blutstammzellen übertragen, die eine verwandte oder nichtverwandte Person spendet. Voraussetzung ist allerdings, dass diese Person in den wesentlichen Gewebemerkmalen mit denen des Erkrankten übereinstimmt. Zu diesem Zweck werden deutschlandweit, notfalls auch weltweit Knochenmarkspenderregister durchsucht.

Der Ablauf einer allogenen Transplantation erfolgt ähnlich dem einer autologen: Hierbei werden der Spenderin oder dem Spender die Stammzellen nach Stimulation mit dem Wachstumshormon G-CSF durch eine Apherese entnommen. Nur selten gewinnt man die Stammzellen aus dem Knochenmark des Beckenkamms (z.B. wenn die spendende Person die Stimulation mit G-CSF
ablehnt). Die allogenen Stammzellen werden im Allgemeinen nicht eingefroren, sondern der am DLBCL erkrankten Person ungefähr zwei Tage nach Abschluss der Konditionierungstherapie übertragen. Dies erfordert eine gute Koordination zwischen dem Transplantationszentrum und dem Zentrum, das die Stammzellen entnimmt. Dies gilt insbesondere bei Fremdtransplantationen
mit nicht-verwandten Personen, da Entnahme- und Transplantationszentrum mitunter tausende Kilometer voneinander entfernt sein können.

Wer die Stammzellen erhält, wird zusätzlich zu einer myeloablativen Chemotherapie mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt. Diese unterdrückt das eigene Immunsystem und verhindert, dass eventuell noch vorhandene Immunzellen der erkrankten Person die neu empfangenen Stammzellen nach der Transplantation angreifen (HvGR = Host-versus-Graft-Reaktion). Andererseits muss nach Transplantation verhindert werden, dass das neu übertragene Immunsystem gegen die Zellen des Empfängers reagiert. Dies geschieht durch eine weitere immunsuppressive Therapie, die meistens 100 Tage nach der Transplantation beendet werden kann. Diese mögliche Komplikation wird auch als „Graft-versus-Host-Reaktion“ (= GvHR) oder „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bezeichnet.

Die Wirksamkeit der allogenen Transplantation – trotz fehlendem Ansprechen auf die Chemotherapie in vorangegangenen Therapielinien – beruht vor allem auf dem immuntherapeutischen Effekt, den das neue, übertragene Immunsystem für den erkrankten Menschen hat. Denn im Gegensatz zur Situation nach einer autologen Transplantation erkennt das übertragene Immunsystem die Lymphomzellen der am DLBCL erkrankten Person als fremd und greift sie an. Diese Wirkung wird auch als „Graft-versus-Lymphom-Reaktion“ (= GvLR) bezeichnet und ist von der oben genannten Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Reaktion, GvHR) nicht gänzlich zu trennen: Bemerkenswert ist, dass Patientinnen und Patienten, die eine Graft-versus-Host-Reaktion erfahren, ein niedrigeres Risiko für einen weiteren Rückfall haben, als jene, die diese nicht bekommen. Insofern ist eine geringgradige, d.h. gut zu behandelnde Graft-versus-Host-Reaktion durchaus erwünscht. Die allogene Transplantation ist zum Zeitpunkt des Erstellung dieser Information zunehmend in den Hintergrund gerückt, stellt aber weiter eine echte Therapieoption nach Versagen vorheriger Therapielinien dar.

CAR-T-Zell-Therapie

Eine weitere neue Therapie für Patientinnen und Patienten im Rückfall ist die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie. Bei dieser Therapie werden der am DLBCL erkrankten Person T-Lymphozyten aus dem Blut entnommen. Diese Zellen werden an ein Herstellerlabor geschickt und gentechnisch so verändert, dass ein künstlicher Rezeptor eingebaut wird, der das bei Lymphomen häufige
Antigen CD19 erkennt. Diese Zellen werden zur Vermehrung angeregt und dann mit Hilfe einer Infusion in die Blutbahn der Patientin oder des Patienten zurückgegeben. Durch den Kontakt der CAR-T-Zellen mit den Lymphomzellen werden die Lymphomzellen abgetötet. Diese Therapie ist bei erwachsenen Menschen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien zugelassen. Praktisch bedeutet dies, dass bei Menschen, die auf die genannten Chemotherapien im Rezidiv nicht angesprochen haben, geprüft wird, ob Sie für eine CAR-T-Zell-Therapie in Betracht kommen. Da der Herstellungsprozess gegenwärtig noch ca. 3 Wochen Zeit in Anspruch nimmt, wird in dieser Zeit eine sogenannte Brückentherapie appliziert. Das Finden optimaler Brückentherapien ist Gegenstand der Forschung. Gegenwärtig werden Polatuzumb-basierte Therapien oder Tafasitamb/Lenalidomib sowie Gemcitabine/Oxaliplatin dazu verwendet (siehe auch unter nicht-kurative Salvage-Therapien). Anders als allogene Stammzelltransplantationen sind CAR-T-Zell-Therapien aus medizinischer Sicht einem größeren Patientenkreis zugänglich. Ausführliche Informationen zu diesem zellulären Therapieverfahren
finden Sie hier: CAR-T-Zell-Therapien

Nicht-kurative Salvage-Therapien

Von einem DLBCL-Rezidiv Betroffene, für die weder eine CAR-T-Zell-Therapie noch eine Stammzelltransplantation in Betracht kommt, können bei einem Rezidiv eine sogenannte Salvage-Therapie (engl. salvage = Rettung) erhalten. Das am häufigsten eingesetzte Schema ist Pola-BR (Polatuzumab-Vedotin, ein monoklonaler Antikörper gegen CD79b gekoppelt mit einem Spindelgift, plus Bendamustin-Rituximab) und/oder Tafasitamab (ein anti-CD19-Antikörper) plus Lenalidomid. Obwohl ein direkter Vergleich dieser Therapieformen bisher nicht vorliegt, erzielen Tafasitamab/Lenalidomid und Polatuzumab-BR bessere Langzeitdaten, als das früher häufig eingesetzte GemOx-Schema (eine Kombination aus Gemcitabin und Oxaliplatin). Bei Versagen dieser Therapien können erneut rezidivierende Patientinnen und Patienten entweder im Rahmen einer prospektiven Studie mit neuen Medikamenten behandeln werden oder sie erhalten eine palliative Therapie mit dem Ziel, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu reduzieren.

Alternative oder komplementäre Behandlungsmethoden

An Krebs erkrankte Menschen haben häufig den Wunsch, neben der Behandlung selbst etwas für ihre Gesundheit tun zu können. Manchmal suchen sie oder ihre Angehörigen nach „sanften" oder „natürlichen" Wirkstoffen und Methoden, die – ohne Nebenwirkungen zu verursachen – die Krankheit bekämpfen können. Auch gibt es in den Medien immer wieder Hinweise auf
sogenannte „Wundermittel" – seien es Vitamine oder andere pflanzliche Präparate – die besser als jede Schulmedizin den Krebs besiegen könnten. Sie wecken leider nicht erfüllbare Hoffnungen bei Erkrankten und ihren Angehörigen und müssen oft teuer bezahlt werden. Keine der sogenannten alternativen Behandlungsmethoden konnte bisher in kontrollierten Studien eine Wirksamkeit beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom nachweisen.

Als komplementäre Therapien gelten Substanzen oder Methoden, die ergänzend zu den oben beschriebenen Standardtherapien eingenommen oder angewendet werden. Auch bei den komplementären Therapien ist Vorsicht geboten, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zwischen diesen und der Standardtherapie zu Wechselwirkungen kommt. Einige können den Patientinnen und Patienten direkt schaden, weil sie zum Beispiel die Nebenwirkungen der Standardtherapie erhöhen oder ihre Wirkung abschwächen könnten. Sie sollten ihren Arzt daher grundsätzlich über alle Medikamente und Substanzen informieren, die Sie zusätzlich zu den von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin verschriebenen einnehmen wollen.

Eine wichtige ergänzende Therapie stellt hier die Gabe von Vitamin D dar. Untersuchungen haben gezeigt, dass zu geringe Vitamin-D-Spiegel die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Rituximab abschwächen. Deshalb sollte bei einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel eine Vitamin-D-Substitution erfolgen, sodass der Vitamin-D-Serumspiegel im mittleren Normalbereich liegt.
Grundsätzlich sollten sich Erkrankte vor und während der Immunchemotherapie körperlich fit halten und gesund ernähren. In großen Studien wurde gezeigt, dass Lymphom-Patientinnen und -Patienten, die sich einem konsequenten Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauersport unterziehen, eine höhere Heilungsrate haben.

Wie verkraftet mein Körper diese Therapien?

Die rund sechs Monate, die die Therapie eines DLBCL durchschnittlich dauert, stellen für die meisten Betroffenen eine starke seelische und körperliche Belastung dar. Dennoch schaffen es viele Patientinnen und Patienten auch während dieser Zeit, ein relativ normales Leben zu führen und sogar arbeiten zu gehen. Spätestens sechs Monate nach dem Ende der Therapie sollte die
frühere Leistungsfähigkeit wiederhergestellt sein. Bei einigen Behandelten tritt vor allem im ersten Jahr nach Therapieende eine starke Müdigkeit (= Fatigue) auf. Die nachgewiesen erfolgreichste Therapie gegen Fatigue ist ein konsequentes Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauertraining.

Welche Nebenwirkungen haben Chemotherapien?

Bei der Chemotherapie muss man akute und langfristige Nebenwirkungen unterscheiden. Kurzfristige Nebenwirkungen sind vor allem die Störung der Blutbildung, die Schädigung der peripheren Nerven und Haarverlust; Übelkeit und Erbrechen spielen heute bei den zur Behandlung des DLBCL eingesetzten Medikamenten dank wirksamer Gegenmittel gegen diese Nebenwirkung (= Antiemetika) keine Rolle mehr. Langfristige Nebenwirkungen betreffen die Funktion von Herz und Keimdrüsen und ein erhöhtes Risiko, an weiteren bösartigen
Tumoren zu erkranken.

Die Standard-Immunchemotherapie mit CHOP und Rituximab wird im Allgemeinen bis ins hohe Alter gut vertragen. Durch die Wirkstoffe der CHOP-Chemotherapie kommt es akut zur Unterdrückung des Knochenmarks mit verminderter Bildung von weißen und roten Blutkörperchen sowie Blutplättchen (= Myelosuppression). Die Myelosuppression beginnt meistens 6-8 Tage
nach Beginn der Chemotherapie, erreicht ihre stärkste Ausprägung am Tag 10, danach kommt es zur raschen Erholung. Deshalb sollte das Blutbild nach jedem Chemotherapie-Zyklus ein bis zwei Mal pro Woche kontrolliert werden.

Ein erneuter Zyklus darf erst begonnen werden, wenn sich das Knochenmark weitgehend von der letzten Therapie erholt hat. Ob die Dosis einzelner Wirkstoffe reduziert werden muss, hängt davon ab, wie stark das Knochenmark geschädigt war und wie lange diese Schädigung angehalten hat.

Während der Immunchemotherapie ist das Risiko einer Infektion abhängig von der Zahl der weißen Blutkörperchen deutlich erhöht. Daher sollten ältere Menschen (über 60 Jahre) nach R-CHOP und jüngere Menschen nach R-CHOP-14 oder R-CHOEP-14 Wachstumsfaktoren (G-CSF = Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor) erhalten. G-CSF wird als Spritze (= Injektion) verabreicht und bewirkt, dass die weißen Blutkörperchen nicht so stark abfallen und schneller wieder ansteigen. Zusätzlich wird eine Vorbeugung vor Infekten empfohlen. Sie sollte bis zu vier Wochen nach Abschluss der Immunchemotherapie gegeben werden und aus den Wirkstoffen Aciclovir gegen Herpes- und CMV-Infektionen sowie Cotrimoxazol gegen Lungeninfektionen bestehen. Fallen die weißen Blutkörperchen unter 1.000 oder die Granulozyten unter 500 pro Kubikmillimeter (mm³), so sollte zusätzlich ein Antibiotikum (z.B. Ciprofloxazin)
bis zur Erholung der weißen Blutkörperchen (meistens am Tag 12 nach CHOP) gegeben werden. Die verminderte Produktion roter Blutkörperchen unter Chemotherapie führt nur selten zu einer Blutarmut (= Anämie), die eine Transfusion roter Blutkörperchen nötig macht. Verminderungen der Blutplättchen (= Thrombozyten) in einem Ausmaß, dass Thrombozyten übertragen
werden müssen, sind extrem selten.

Eine Schädigung der peripheren Nerven, die sich durch Kribbeln oder Taubheitsgefühle in Händen und Füßen (= Polyneuropathie) bemerkbar macht, wird durch den Wirkstoff Vincristin hervorgerufen und betrifft vor allem ältere Patientinnen und Patienten. Da diese Schädigungen mit jedem weiteren CHOP-Zyklus rasant zunehmen können, muss das Behandlungsteam schon
beim Auftreten erster Beschwerden informiert werden. Gegebenenfalls wird dann beim nächsten Chemotherapiezyklus die Vincristin-Dosis reduziert oder Vincristin ganz abgesetzt.

Neben den Blutbildveränderungen und der damit erhöhten Infektionsgefahr stellt der durch die Chemotherapie bedingte Haarausfall (= Alopezie) für viele Patientinnen und Patienten die zweitgrößte Belastung dar. Allerdings fangen die Haare bereits wenige Wochen nach dem Ende der Chemotherapie wieder an zu wachsen.

Langfristige Nebenwirkungen können die Funktion der Keimdrüsen (= Hoden, Eierstöcke), des Herzens und des Knochenmarks betreffen. Bei Patienten mit Kinderwunsch sollte daher über die Gewinnung und Lagerung von Spermien bzw. Eierstockgewebe (= Asservierung) und/oder protektive Maßnahmen für die Eierstöcke gesprochen werden. Insbesondere Doxorubicin (das
„H“ im CHOP-Schema) kann zu einer Schädigung der Herzmuskelkraft führen, was vor allem bei bereits vorgeschädigten Herzen beobachtet wird. Deshalb sollte die Herzfunktion (Herzultraschall, EKG) bereits vor Beginn der Therapie als auch in regelmäßigen Abständen danach überprüft werden.

Wie verträglich sind Antikörper?

Abgesehen von der ersten Anwendung wird der Antikörper Rituximab im Allgemeinen sehr gut vertragen. Insbesondere bei der ersten Gabe von Rituximab kann es zu einer sogenannten Infusionsreaktion kommen. Diese ist wahrscheinlich dadurch bedingt, dass es bei der ersten Gabe von Rituximab zu einem massiven Zerfall von Tumorzellen, aber auch von normalen
B-Lymphozyten im peripheren Blut kommt. Die Infusionsreaktion kann zu Übelkeit, Kopfschmerzen, Atembeschwerden bis hin zu Fieber und Schüttelforst führen. Seltener sind allergische Reaktionen, die sich als Schwellungen im Mund- oder Rachenraum sowie Hautausschlag bis hin zum allergischen Schock äußern können. Deshalb sollte die erste Rituximab-Gabe als langsame Infusion gegeben werden und unter Monitorkontrolle in Nähe eines Notfallkoffers stattfinden. Weitere Rituximab-Infusionen werden im Allgemeinen ohne Nebenwirkungen vertragen. Ab dem zweiten Zyklus kann Rituximab daher auch unter die Haut (subkutan) gegeben werden. Die subkutane Gabe von Rituximab ist in weniger als einer Viertelstunde beendet und wird von
den meisten Patientinnen und Patienten bevorzugt. Obwohl Rituximab die peripheren B-Lymphozyten, also normale Zellen des Immunsystems, eliminiert, ist das durch Rituximab bedingte Infektionsrisiko gering. Es betrifft vor allem virale Infektionen wie die Gürtelrose; das (Wieder-)Auftreten von Herpesviren (= CMV-Reaktivierung) ist sehr selten und auch wenn die Rate von Lungenentzündungen mit Pneumocystis jerovici erhöht scheint, treten die beiden letzten Infektionen unter gleichzeitiger Prophylaxe mit Aciclovir und Cotrimoxazol praktisch nicht mehr auf.

Welche Nebenwirkungen hat die Strahlentherapie?

Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen davon ab, wie großflächig und in welcher Dosierung diese erfolgt. Bei den beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom eingesetzten Strahlentherapien mit einer maximalen Dosis von 40 Gy (= G ray, Dosiseinheit f ür Strahlen) erleiden nur wenige Behandelte schwerwiegende Nebenwirkungen. Diese betreffen dann die Schleimhäute von Organen, die im Strahlenfeld liegen, also meistens die Mundschleimhaut. Nach Abschluss der Strahlentherapie können durch diese Schleimhautschädigungen Mundtrockenheit oder der Verlust des Geschmackssinns oft noch Monate lang andauern. Übelkeit tritt vor allem dann auf, wenn Verdauungsorgane im Strahlenfeld liegen. Relevante Auswirkungen auf die Blutbildung werden nur beobachtet, wenn ein großer Anteil des Knochenmarks im Strahlenfeld liegt, insbesondere bei Bestrahlungen im Beckenbereich. Werden junge Frauen in Brustnähe bestrahlt, ist eine frühzeitige Brustkrebsvorsorge analog zu Patientinnen mit Hodgkin Lymphom zu empfehlen.

Gibt es besondere Risiken bei der autologen Stammzelltransplantation?

Die myeloablative Hochdosis-Chemotherapie vor einer autologen Stammzelltransplantation führt dazu, dass die Patientinnen und Patienten nach der Transplantation für etwa 10 Tage ohne nachweisbare Leukozyten im peripheren Blut sind. Auch die Produktion der Blutplättchen wird durch die Induktionschemotherapie herunter gefahren, sodass die meisten Behandelten in der Woche nach der Transplantation Thrombozyten-Transfusionen benötigen. Drei Wochen nach der autologen Transplantation haben sich die Blutwerte weitgehend erholt und die meisten Patientinnen und Patienten können dann aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Da die myeloablative Therapie keine Rücksicht auf das Knochenmark nehmen muss, dieses wird ja durch die Transfusion der autologen Stammzellen ersetzt, kann die Dosierung so gesteigert werden, dass Nebenwirkungen in Organen entstehen, die man bei einer konventionell dosierten Chemotherapie nicht beobachtet. Als Organ mit einer hohen Rate an Zellneubildungen sind daher vor allem die Schleimhäute betroffen. Besonders im Mund kann es zu einer Entzündung der Mundschleimhaut kommen, die sehr schmerzhaft sein kann und manchmal eine Nahrungsaufnahme über den Mund für mehrere Tage unmöglich macht. Schluckbeschwerden oder Durchfälle, wenn die Schleimhaut der Speiseröhre oder des Darms betroffen sind, kommen ebenfalls vor. Was über die Infektionsgefahr nach einer R-CHOP-Therapie weiter oben beschrieben wurde, gilt in viel stärkerer Ausprägung für die autologe Stammzelltransplantation. Dennoch liegt die Rate infektionsbedingter Todesfälle nach autologer Transplantation unter einem Prozent.

Welche Risiken bestehen bei einer allogenen Stammzelltransplantation?

Grundsätzlich können alle bei der autologen Stammzelltransplantation beobachteten Nebenwirkungen auch bei der allogenen auftreten. Darüber hinaus ist die allogene Transplantation wesentlich risikoreicher, denn dabei wird den Erkrankten ein fremdes Immunsystem transplantiert, das den Umgang mit dem neuen Körper erst noch „erlernen“ muss. Bis dies der Fall ist (meistens nach ca. 100 Tagen nach Transplantation), muss das neu transplantierte Immunsystem durch eine immunsuppressive Therapie in Schach gehalten werden. Um das Infektionsrisiko bei der allogenen Transplantation zu vermindern, werden Patientinnen und Patienten nach der Transplantation in einem Einzelzimmer behandelt und gegen die Einschleppung von Keimen isoliert. Bei der allogenen Transplantation ist auch die Gefahr erhöht, dass das transplantierte Blut und Immunsystem nicht anwächst oder nach anfänglichem Anwachsen seine Funktion wieder einstellt. Auch nach der Erholung der Knochenmarkfunktion sind allogen transplantierte Menschen sehr infektionsgefährdet, dies gilt für das erste Jahr, insbesondere für die ersten 100 Tage nach der Transplantation.

Obwohl die Spenderinnen und Spender danach ausgesucht werden, dass eine größtmögliche Übereinstimmung ihrer wichtigsten Gewebemerkmale (= major HLA-System) mit denen der Empfängerinnen und Empfänger vorliegt, unterscheiden sich beide praktisch immer hinsichtlich anderer Gewebemerkmale (= minor HLA-System). Dies ermöglicht einerseits die für den Erfolg einer allogenen Transplantation unerlässliche „Graft-versus-Lymphoma-Reaktion“ (s.o.), kann aber auch dazu führen, dass sich die gespendeten Abwehrzellen des Immunsystems gegen die normalen Zellen des Erkrankten richten. Schäden vor allem an Haut, Darm und Leber sind die Zeichen einer solchen Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Erkrankung). Während leichte Formen dieser Abstoßungsreaktion aufgrund der geringeren Rate an Lymphomrezidiven erwünscht sind, können aber stärkere GvH-Reaktionen lebensbedrohlich sein und stellen nach allogenen Transplantationen die häufigste Todesursache in der Zeit nach der Erholung des Blutbildes dar. Behandelt wird die GvH-Reaktion mit einer immunsuppressiven Therapie, die aber ihrerseits das Infektionsrisiko des allogen transplantierten Menschen erhöht.

Besondere Risiken nach einer CAR-T-Zell-Therapie

Diese Therapie hat bisher in klinischen Studien und der wachsenden Anwendung in der Regelversorgung eine gute Wirksamkeit gezeigt. Aufgrund ernstzunehmender und zum Teil lebensbedrohlicher Nebenwirkungen wie z.B. die der Überreaktion des Immunsystems (z.B. Zytokin-Freisetzungs-Syndrom) und schwere neurologische Nebenwirkungen bis hin zum Koma, darf diese Therapie in Deutschland nur in spezialisierten Zentren erfolgen, die sie dem KML-Informationsportal www.lymphome.de entnehmen können. Das Nebenwirkungsprofil ist jedoch in den Händen erfahrener Behandlungsteams ausgesprochen gut, da viele der Nebenwirkungen nur vorübergehend auftreten, sodass die CAR-T-Zell-Therapie sich zunehmend weiter und früher im
Therapiealgorithmus des DLBCLs etabliert. Eine detaillierte Betrachtung des Therapieverfahrens sowie der Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte unsere Informationen zur CAR-T-Zell-Therapie.

Welche Auswirkungen haben die Therapien auf die Fruchtbarkeit?

Besonders für jüngere Menschen mit diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen, deren Familienplanung noch nicht abgeschlossen ist, ist diese Frage von großer Wichtigkeit und Ärztinnen und Ärzte müssen die Betroffenen vor Therapiebeginn auf das Risiko hinweisen, dass es durch eine Chemotherapie mit R-CHOP zur Unfruchtbarkeit (= Infertilität) kommen kann. Das gilt insbesondere auch für autologe und allogene Stammzelltransplantationen, nach denen es nur in Ausnahmefällen zu erfolgreichen Schwangerschaften kommt. Da die Eizellen der Frau und die Samenzellen des Mannes durch die Chemotherapie geschädigt werden, sollten während der Chemotherapie und bis zwei Jahre danach empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, um in dieser Zeit Schwangerschaften zu verhindern.

Besteht ein Kinderwunsch, sollten männliche Patienten vor der Therapie Samenzellen spenden und einfrieren lassen (= Kryokonservierung). Bei Frauen kann die Chemotherapie zu einer vorzeitig einsetzenden Menopause, d.h. zu vorgezogenen Wechseljahren führen. Über Möglichkeiten zum Schutz der Eierstöcke oder zur Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten
Eizellen oder Eierstockgewebe informiert das Projekt „FertiPROTEKT“.

Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

Diffus großzellige B-Zell-Lymphome sind schnell wachsende aggressive Tumoren. Aus der Zeit vor der Verfügbarkeit wirksamer Therapien wissen wir, dass die Hälfte aller Erkrankten bereits nach sechs Monaten nicht mehr lebte, wobei die meisten an Infektionen starben. Allerdings gibt es große Schwankungen zwischen einzelnen Betroffenen. Angesichts der Tatsache, dass mit einer effektiven und konsequent durchgeführten Behandlung heute rund 80 Prozent aller Erkrankten von ihrem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom geheilt werden können, stellen das Aufschieben der Behandlung oder die Nichtbehandlung keine ernsthaft zu erwägende Alternative dar.

Wenn nach Abschluss der Therapie die klinische Untersuchung, die Laborwerte und die Ergebnisse der bildgebenden Verfahren (bevorzugt durch ein PET-CT) keine Hinweise auf aktives Lymphomgewebe liefern, geht man von einer kompletten Remission (= CR) aus und ein Nachsorgeprogramm beginnt. Besonders am Anfang wird genau untersucht, ob das Lymphom auch wirklich verschwunden ist oder wieder auftritt (= Rezidiv).

Die Nachsorgeuntersuchungen sollten im ersten Jahr nach Abschluss der Therapie alle drei Monate durchgeführt werden und folgende Punkte beinhalten:

• Befragung nach Gesundheit und Wohlbefinden (= Zwischenanamnese)
• körperliche Untersuchung
• Kontrolle der Laborwerte
• bildgebendes Verfahren (Hals, Kopf, Bauch- und Brustraum sowie Becken)

Im zweiten Jahr können die Abstände der Nachsorgeuntersuchungen auf vier Monate, danach auf sechs Monate bis zur Vollendung des fünften Jahres nach Therapieende ausgedehnt werden. Da praktisch alle Rezidive innerhalb der ersten zwei Jahre nach Abschluss der Primärtherapie auftreten, ist umstritten, ob bildgebende Verfahren nach dieser Zeit als Teil der Nachsorgeuntersuchungen gerechtfertigt sind.

Neben dem Ausschluss eines Rezidivs muss bei der Nachsorge auch auf Spätfolgen der Therapie, wie beispielsweise Störungen der Blutbildung, eine Einschränkung der Herzfunktion und das Auftreten von neuen anderen Tumoren, sogenannten Sekundärneoplasien, geachtet werden.

Insbesondere bei jüngeren Frauen, bei denen die Funktion der Eierstöcke durch die Chemotherapie vorzeitig erschöpft sein kann, sollte in Abstimmung mit einem Gynäkologen erwogen werden, den damit einhergehenden Hormonmangel auszugleichen.

Unabhängig vom Stadium und Risikoprofil des Patienten zielen die Therapien darauf ab, das diffus großzellige B-Zell-Lymphom vollständig zu beseitigen. Dies gelingt mittlerweile bei 80 Prozent aller Patienten, wobei die Heilungsraten zwischen 50 Prozent (ältere Hochrisikopatienten) und 98 Prozent (junge Niedrigrisikopatienten ohne Bulk) liegen. Alle DLBCL-Patienten, die nach einer adäquaten Behandlung zwei Jahre ohne Rückfall bleiben, haben eine normale Lebenserwartung.

Um die Behandlungsmöglichkeiten im Bereich des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms weiter zu verbessern, werden zahlreiche klinische Studien durchgeführt. Dieses systematische Vorgehen ist erforderlich, um für neue Therapieverfahren oder Medikamente, aber auch für eine Verbesserung bereits bestehender Therapieansätze zuverlässig beurteilen zu können, wie wirksam und wie verträglich die Behandlung tatsächlich ist. Die wichtigsten Studien zum diffus großzelligen B-Zell-Lymphom wurden in Deutschland durch die Deutsche Studiengruppe für hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) durchgeführt und von zahlreichen Behandlungszentren in ganz Deutschland unterstützt. Die Arbeitsgruppe "Aggressive B-Zell-Lymphome" der German Lymphoma Alliance (GLA) setzt die Arbeit der DSHNHL fort und arbeitet mit neuen Studien daran, dass alle Patienten mit aggressiven Lymphomen eine normale Lebenserwartung haben und die Nebenwirkungen der Therapie unter Beibehaltung der hohen Heilungsraten gesenkt werden.

Informationen zu den Studien der DSHNHL und der GLA finden Sie im KML-Lymphomstudienregister und auf den Internetseiten der GLA.

Allgemeine Informationen zur Behandlung von Patientinnen und Patienten im Rahmen klinischer Studien