Häufigkeit

Auch wenn die Häufigkeit der ZNS-Lymphome in den vergangenen Jahren stetig zugenommen hat, ist das primäre ZNS-Lymphom prinzipiell eine sehr seltene Erkrankung. In westlichen Ländern tritt es jährlich mit einer Häufigkeit von etwa 5 pro 1 Million Einwohner auf. Das heißt, in Deutschland erkranken jedes Jahr etwa 300 bis 400 Menschen an einem primären ZNS-Lymphom. Nur etwa 3-5 % aller Hirntumoren und 1 % aller Lymphomerkrankungen sind primäre ZNS-Lymphome.

Ursache

Warum und wie ein Lymphom im Gehirn entsteht, ist nicht vollständig geklärt. Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass bei der Entstehung bestimmter Eiweiße des zentralen Nervensystems eine 
unkontrollierte Abwehrreaktion hervorgerufen werden kann, in deren Folge sich dann Lymphomzellen vermehren können. Des Weiteren könnten sowohl das Epstein-Barr-Virus (EBV) als auch das Humane Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) eine Rolle in der Entstehung spielen.

Wie bei allen Hirntumoren können die Symptome ganz unterschiedlich sein und hängen von der Größe und Lage des Lymphoms ab. Von folgenden Beschwerden sind viele Patienten mit ZNS-Lymphomen betroffen:

• Neurologische Störungen wie Lähmungen, Schwindel, Sprachstörungen und Persönlichkeitsveränderungen (mehr als 50%)
• Kopfschmerzen (mehr als 50 %) oder wandernde Schmerzen an verschiedenen Körperstellen
• Symptome eines erhöhten Hirndrucks wie Übelkeit (32%) oder Erbrechen (11%), selten Krampfanfälle
• selten sind systemische Beschwerden wie Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsverlust oder auch generalisierte Krampfanfälle
• bei einem Befall des Auges (ca. 10 %) kann die Sehfähigkeit beeinträchtigt sein

Da die meisten ZNS-Lymphome schnell wachsen, schreitet auch die Entwicklung der klinischen Symptome normalerweise schnell voran. Die Erstdiagnose erfolgt daher häufig früh, im Durchschnitt etwa ein bis drei Monate nach dem Auftreten erster Beschwerden. Allerdings kann sich die Diagnose der Erkrankung bei sehr unspezifischen, weniger stark ausgeprägten Symptomen auch deutlich verzögern, da sich andere Erkrankungen des Zentralnervensystems ähnlich präsentieren können.

Darüber hinaus muss zur eindeutigen Absicherung der Diagnose eine Gewebeprobe entnommen werden, was heutzutage meist mittels einer stereotaktischen Biopsie geschieht. Dabei handelt es sich um einen Eingriff, bei dem über ein kleines Bohrloch in der Schädeldecke mit einer hohlen Nadel eine millimetergenaue Entnahme von Tumormaterial (= Biopsie) erfolgt. Alternativ können auch offene Biopsien durchgeführt werden. Vor der Biopsie sollten nach Möglichkeit keine Kortisonpräparate eingenommen werden, da sie auch schon nach einmaliger Gabe die Diagnosestellung erheblich erschweren können. Wenn durch diese Untersuchung die Diagnose eines ZNS-Lymphoms feststeht, erfolgen weitere Untersuchungen um herauszufinden, ob es neben dem ZNS weitere Lymphomherde gibt – was dann auf das Vorliegen eines sekundären ZNS-Lymphoms hinweisen würde. Dazu werden eine Computertomografie des Körpers (Hals bis Becken), eine Knochenmarkpunktion und bei Männern eine Ultraschalluntersuchung der Hoden durchgeführt. Zum Ausschluss einer Augenbeteiligung sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Von einem primären ZNS-Lymphom spricht man, wenn diese Zellanhäufungen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auf das zentrale Nervensystem begrenzt sind. Etwa 95% der primären Lymphome des zentralen Nervensystems sind aggressive, schnell wachsende B-Zell-Lymphome vom Typ des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Andere B-Zell-Lymphome und T-Zell-Lymphome treten dagegen im ZNS sehr selten auf. 

PZNSL sind als reife B-Zell-Lymphome durch die Expression von CD20- und CD79a-Oberflächenmarker charakterisiert. Typisch ist eine hohe Proliferationsrate (KI-67-Index > 70 %). Zudem exprimieren die Tumorzellen Keimzentrumsmarker (BCL6 sowie MUM1/IRF4) und weisen eine Leitkettenrestriktion sowie eine IgM-Expression auf. Nicht vorhanden sind dagegen Plasmazellmarker (CD38, CD138) und IgG-Expressionen. Durch die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors, des „toll like“-Rezeptors und des NF-κB-Signaltransduktionsweg wird die Proliferation der Lymphomzellen anregt und ihre Apoptose verhindert.

Bei einem sekundären ZNS-Lymphom handelt es sich um Absiedlungen bzw. um einen Befall des zentralen Nervensystems durch ein fortgeschrittenes Lymphom, das zuvor oder zeitgleich außerhalb des ZNS aufgetreten ist, zum Beispiel in den Lymphknoten am Hals oder im Brust- bzw. Bauchraum. Da sekundäre ZNS-Lymphome immer im Zusammenhang der Ersterkrankung behandelt werden, beziehen sich die Informationen auf diesen Seiten ausschließlich auf das primäre ZNS-Lymphom.

Stadieneinteilung

Wenn nach der histologischen Untersuchung die Diagnose eines ZNS-Lymphoms feststeht, erfolgen weitere Untersuchungen um herauszufinden, ob es neben dem ZNS weitere Lymphomherde gibt – was dann auf das Vorliegen eines sekundären ZNS-Lymphoms hinweisen würde. Dazu werden eine Computertomografie des Körpers (Hals bis Becken), eine Knochenmarkpunktion und bei Männern eine Ultraschalluntersuchung der Hoden durchgeführt. Zum Ausschluss einer Augenbeteiligung sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen.

Risikofaktoren

Der vermutliche Krankheitsverlauf (= Prognose) kann anhand einfach zu erhebender Faktoren in Form eines Risikoprofils abgeschätzt werden. Aktuell sind zwei Risikobewertungssysteme gebräuchlich, die folgende Faktoren berücksichtigen:

• Alter
• Allgemeinzustand (Karnofsky Index)
• erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) im Blut
• erhöhter Eiweißgehalt im Hirnwasser
• Befall von tiefen Hirnstrukturen

Diese Risikobewertung hat jedoch gegenwärtig noch keinen Einfluss auf die Wahl der Therapie.

Da es sich bei ZNS-Lymphomen in der Regel um sehr aggressive Lymphome handelt, die unbehandelt innerhalb einiger Wochen bis weniger Monate zum Tod führen, sollte ohne Verzögerung eine Therapie eingeleitet werden.

Anders als bei anderen Hirntumoren sollte eine komplette operative Entfernung des ZNS-Lymphoms nicht unbedingt angestrebt werden. Die Rolle der Chirurgie beschränkt sich bei den ZNS-Lymphomen überwiegend auf die Diagnosesicherung (siehe oben).

Eine ausschließliche Bestrahlung, die früher bei Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom als Standardtherapie galt, führt bei der Mehrzahl der Patienten zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung.

Für die chemotherapeutische Behandlung eines ZNS-Lymphoms ist es entscheidend, dass die verabreichten Substanzen die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und damit im Gehirn wirken können. 
Bei der Blut-Hirnschranke handelt es sich um eine natürliche Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem zentralen Nervensystem. Sie hat die Funktion, das Gehirn vor im Blut befindlichen Krankheitserregern und Schadstoffen zu schützen.

Sowohl die Wirkung als auch die Nebenwirkungen der unterschiedlichen Therapieformen hängen sehr stark vom Alter der Patienten ab. Deshalb gibt es in der Regel Unterschiede in der Behandlung älterer und jüngerer Patienten. Häufig wird die Therapie des primären ZNS-Lymphoms in eine einleitende Therapie (= Induktionstherapie) und eine nachfolgende Therapie zur Festigung des Erreichten (= Konsolidierungstherapie) unterteilt. 

Induktionstherapie

Hauptbestandteil der Induktionstherapie ist die Substanz Methotrexat, und zwar unabhängig vom Alter der Patienten. Dieses Chemotherapeutikum hat sich über die letzten Jahrzehnte in der Behandlung von Lymphomen des Gehirns etabliert und wird hoch dosiert verabreicht. Weitere wichtige Substanzen, die sehr gut im zentralen Nervensystem wirken, sind Cytarabin, Ifosfamid und Thiotepa. Wie bei anderen Lymphomen hat außerdem der Antikörper Rituximab Einzug in die Therapie gehalten. Bei dieser Form der Antikörpertherapie heftet sich der Wirkstoff gezielt an bestimmte Oberflächenstrukturen der Tumorzellen und leitet so deren Zerstörung ein. Eine Kombination aus Chemotherapie und Antikörpertherapie wird als Chemoimmuntherapie bezeichnet. Sie stellt bei der Induktionstherapie vielerorts die erste Wahl dar.

Konsolidierungstherapie

Trotz guter Ansprechraten auf die Induktionstherapie kommt es häufig zu Rückfällen. Um dieses Risiko zu senken, wird eine Konsolidierungstherapie durchgeführt. Hier stehen prinzipiell die Strahlentherapie, die konventionelle Chemotherapie und die Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (HDT-ASZT) zur Verfügung.

Da es nach einer Ganzhirnbestrahlung oft zu neurologischen (Spät-)Folgen kommt, die die Gedächtnisleistung und die Lebensqualität beeinträchtigen, werden meist alternative Ansätze wie die konventionelle Chemotherapie und HDT-ASZT verfolgt. Die Ganzhirnbestrahlung sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine Konsolidierungstherapie mit systemischer Chemotherapie nicht möglich ist oder das ZNS-Lymphom auf die verabreichten Chemotherapeutika nicht angesprochen hat.

Die HDT-ASZT ist die intensivste Konsolidierungstherapie, die bei geeigneten Patienten zu sehr guten Langzeitergebnissen führen kann. Bevor die Patienten eine hoch dosierte, das Knochenmark zerstörende, Chemotherapie erhalten, werden zunächst mittels eines speziellen Verfahrens Stammzellen aus ihrem Blut gesammelt (= Leukapherese). Diese werden in flüssigem Stickstoff tiefgefroren und nach dem Abschluss der Hochdosis-Chemotherapie aufgetaut und in den Blutkreislauf des Patienten zurückgegeben. Die Stammzellen siedeln sich danach im Knochenmark an und beginnen mit der Blutbildung.
Etwa 10 bis 14 Tage nach der Rückgabe der Stammzellen ist das Blutbild so weit wieder hergestellt, dass keine schwere Infektions- und Blutungsgefahr mehr bestehen sollte.

Therapie von älteren Patienten

Etwa die Hälfte der Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom ist bei der Erstdiagnose 60 Jahre oder älter. Auch wenn einige dieser Patienten fit genug für intensive Therapieansätze sein können, sind viele auch nicht für die oben beschriebenen intensiven Therapien geeignet. Abhängig von ihren Begleiterkrankungen und ihrem Allgemeinzustand kommen für diese besonders empfindlichen Patienten weniger aggressive Therapieprotokolle zum Einsatz, z.B. Methotrexat allein oder die Kombination von Methotrexat mit Procarbazin. Der Antikörper Rituximab (s.o.) könnte auch Teil der Kombination sein. Die kontinuierliche Verbesserung der Chemotherapieprotokolle, insbesondere auch durch die Kombination mit anderen Chemotherapeutika sowie Antikörpern, ist Gegenstand aktueller Studien. Nach Möglichkeit sollten alle Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden.
 

Nierenfunktionsstörungen sind gefürchtete Nebenwirkungen einer MTX-haltigen Therapie. Daher sollten während einer MTX-Therapie alle Medikamente, die zusätzlich die Nieren schädigen könnten, vorübergehend abgesetzt werden. Außerdem sollte den Patienten über die Vene Flüssigkeit zugeführt werden (intensive Hydratation) und der pH-Wert des Urins vom sauren in einen alkalischen Bereich überführt werden (Urinalkalisierung). Weitere regelmäßig auftretende und klinisch relevante Toxizitäten sind neben der Entzündung von Schleimhäuten und möglichen Schädigungen von Leber und Magen-Darm vor allem infektiöse Komplikationen. Der Infektionsprophylaxe kommt daher eine bedeutende Rolle zu.

Die Leukenzephalopathie als verzögert auftretende Neurotoxizität ist eine sehr gefürchtete Langzeitkomplikation der Behandlung von Patienten mit PZNSL - insbesondere nach einer Ganzhirnbestrahlung - und hat signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität und die kognitive Leistungsfähigkeit. Das Risiko, eine Leukenzephalopathie zu entwickeln, steigt mit zunehmendem Alter an.

Es liegen keine prospektiven Daten bzgl. eines Nachsorgeschemas vor. Im Rahmen aktueller Studien wird innerhalb der ersten beiden Jahre nach Therapieabschluss alle drei Monate zusätzlich zur klinischen Verlaufskontrolle eine MRT des Schädels sowie bei Indikation durch einen Primärbefall auch eine okuläre Spaltlampenuntersuchung und/oder Liquordiagnostik empfohlen. Die genannten Untersuchungen werden zwischen Jahr drei und fünf alle sechs Monate sowie ab fünf Jahre nach Therapieabschluss jährlich durchgeführt. Außerdem sollte eine frühe und kontinuierliche Mobilisierung durch physiotherapeutische und ggf. auch ergotherapeutische Maßnahmen angestrebt werden.

Durch eine geeignete Therapie kann die Erkrankung viele Jahre zurückgedrängt oder sogar geheilt werden. Sollte es im weiteren Verlauf zu einem Rückfall der Erkrankung kommen, hängt die Wahl der Therapie von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel vom Allgemeinzustand des Patienten, vom zeitlichen Abstand zur letzten Therapie sowie vom Alter des Patienten. In vielen Fällen wird erneut eine Chemoimmuntherapie oder, wenn diese nicht möglich ist, eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt.

Die Therapie von Patienten mit ZNS-Lymphomen sollte in jedem Fall durch spezialisierte Fachärzte für Hämatologie und Onkologie an entsprechend erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Für die stete Weiterentwicklung und Verbesserung der Therapiemöglichkeiten ist die Behandlung im Rahmen klinischer Studien von entscheidender Bedeutung. Deutschlandweit werden an vielen Behandlungszentren klinische Studien sowohl für neu diagnostizierte Erkrankungen als auch für die Rückfallsituation angeboten. Diese werden von zwei Studiengruppen koordiniert: der Kooperativen Studiengruppe ZNS-Lymphome (KSG-PCNSL) in Stuttgart/Freiburg und der Arbeitsgruppe ZNS-Lymphome an der Charité Universitätsmedizin in Berlin.

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