Da das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ein aggressives und rasch wachsendes Lymphom ist, sollte mit der Therapie begonnen werden, sobald die Ergebnisse der Staging-Untersuchungen vorliegen und man auf deren Basis die Therapiestrategie festlegen kann. Ein Hinausschieben der Therapie ist nur in besonderen Situationen gerechtfertigt, beispielsweise bei einer schweren bakteriellen Infektion.
Wer ist auf die Behandlung von diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen spezialisiert?

Die Behandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms sollte nur durch erfahrene Fachärzte für Hämatologie und Onkologie erfolgen. Diese sind sowohl in den entsprechenden Fachabteilungen von Krankenhäusern und Kliniken tätig als auch in niedergelassenen Facharztpraxen.

Die Therapie wurde in den vergangenen Jahren vor allem mit Hilfe von klinischen Therapiestudien stetig verbessert, so dass heute Heilungsraten von 80 Prozent erreicht werden, wenn die effektiven Therapien konsequent, d.h. in der geplanten Dosis und ohne zeitliche Verzögerungen gegeben werden können. Dennoch ist es wichtig, dass sich auch weiterhin möglichst viele Patienten im Rahmen von Studien behandeln lassen. Denn nur wenn unterschiedliche Therapieansätze an möglichst vielen Patienten miteinander verglichen und dokumentiert werden, können weitere Verbesserungen der Heilungsraten erreicht oder besser verträgliche Therapien entwickelt werden. Wegen der strengen Qualitätskontrolle im Rahmen von Studien profitieren auch Patienten von einer Studienteilnahme, die nicht nach dem Zufallsprinzip einem Therapiearm mit einem neuen, vielversprechenden Medikament zugeteilt werden (= Randomisierung), sondern auch Patienten, die eine sogenannte Standardtherapie erhalten. Patienten sollten ihre Ärzte deshalb immer danach fragen, ob die Behandlung im Rahmen einer Studie möglich ist. Auskünfte zu laufenden Therapiestudien beim DLBCL erteilt das Kompetenznetz Maligne Lymphome e.V. Alle Studien zum DLBCL sind außerdem im KML-Lymphomstudienregister verzeichnet. Dort sieht man auch, welche Behandlungszentren an diesen DLBCL-Studien teilnehmen.

Erstlinientherapie

Die therapeutische Standard-Strategie für das diffus großzellige B-Zell-Lymphom besteht aus einer Immunchemotherapie mit der Bezeichnung R-CHOP. Immunchemotherapien kombinieren im Labor aus einer Zelllinie hergestellte Antikörper (= monoklonale Antikörper) mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Medikamenten (= Zytostatika). Bei der R-CHOP Therapie steht das R für die Immuntherapie mit dem anti-CD20 Antikörper Rituximab. Die Chemotherapie wird mit den Buchstaben CHOP abgekürzt, wobei jeder dieser Buchstaben für ein Medikament steht (C = Cyclophosphamid; H = Doxorubicin; O = Vincristin; P = Prednison).

R-CHOP kann im Abstand von zwei (R-CHOP-14) oder drei Wochen (R-CHOP-21) gegeben werden, wobei R-CHOP-14 bei bestimmten Patientengruppen anscheinend bessere Ergebnisse erzielt als R-CHOP-21. Die Anzahl der R-CHOP-Durchgänge (= Zyklen) richtet sich nach dem IPI und bewegt sich meist zwischen sechs und acht Zyklen.

Standard für junge Hochrisikopatienten in Deutschland sind acht Zyklen R-CHOEP-14, bei dem zum R-CHOP-Schema über drei Tage zusätzlich das Medikament Etoposid (= E) gegeben wird. Die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer Transplantation autologer Blutstammzellen (= dem Patienten werden eigene, zuvor entnommene Blutstammzellen zurückübertragen) wird in der Ersttherapie junger Hochrisiko-Patienten nicht mehr empfohlen.

Mittlerweile gibt es neben R-CHOP einige neue Medikamente, die in frühen Phasen der klinischen Prüfung ermutigende Ergebnisse erzielt haben. Hierzu gehören zum Beispiel die sogenannten kleinen Moleküle (engl. small molecules) Ibrutinib und Idelalisib, die als Tabletten verabreicht werden und ganz gezielt Strukturen, die für das Überleben der Lymphomzellen wichtig sind, angreifen (= zielgerichtete Therapie, engl. targeted therapy). Keines dieser Medikamente ist jedoch bisher für die Erstbehandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms zugelassen.

Da die Prognose junger DLBCL-Patienten ohne Risikofaktor entsprechend IPI und ohne Bulk mittlerweile so gut ist, erhalten diese Patienten lediglich 4 xR-CHOP-21 mit zwei zusätzlichen Gaben Rituximab. Junge Hochrisiko-Patienten sollten nach Möglichkeit nur im Rahmen von prospektiven Studien behandeln werden.

Stellenwert der Strahlentherapie

Die Rolle der Strahlentherapie ist wissenschaftlich noch immer nicht exakt gesichert. Sie scheint unter anderem bei großen Lymphommassen, bei denen nach der Chemotherapie eine partielle Remission vorliegt, einen Stellenwert zu haben. 

Rezidivtherapie: Behandlung nach einem Rückfall

Die Therapie eines Rückfalls (= Rezidiv) hängt vom Alter und dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten ab und davon, wie lange die krankheitsfreie Zeit angehalten hat (= Dauer der Remission). Am schwierigsten sind diffus großzelligen B-Zell-Lymphome zu behandeln, die trotz einer konsequenten Erstlinientherapie größer werden (= primär progrediente DLBCL) oder nur sechs bis zwölf Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie in Remission bleiben. Die höchste Chance, danach noch eine Heilung zu erzielen, bieten die Hochdosis(chemo)therapie mit autologer bzw. allogener Stammzelltransplantation.

Autologe oder allogene Stammzelltransplantation

Als Stammzellen werden jene Ursprungszellen im menschlichen Körper bezeichnet, die die Fähigkeit haben, sich in unterschiedliche Zellarten weiterzuentwickeln. Menschen haben rund zwanzig verschiedene Stammzellarten, darunter die Blutstammzellen. Diese befinden sich vor allem im Knochenmark, aber auch im Blutkreislauf. Blutstammzellen können sich selbst vermehren und durch Reifung in verschiedene Blutzellarten entwickeln – also auch in Lymphozyten (siehe dazu auch die Abbildung unten).

Unterschieden wird zwischen einer autologen (Blut-)Stammzelltransplantation, bei der dem Patienten im Anschluss an eine Hochdosistherapie zuvor entnommene eigene Blutstammzellen zurückübertragen werden, und einer allogenen (Blut-) Stammzelltransplantation, bei der ein Patient nach einer Hochdosistherapie die Blutstammzellen eines geeigneten gesunden Fremd- oder Familienspenders erhält. Diese Verfahren bieten bei Rezidivpatienten die höchsten Chancen, doch noch eine Heilung zu erzielen.

Das Alter und der körperliche Allgemeinzustand des Patienten sind wichtig für die Beurteilung, ob eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Bei der Übertragung von autologen Blutstammzellen gilt 75 Jahre meist als obere Altersgrenze, bei der allogenen Transplantation sind es in der Regel 65 Jahre. Die Entscheidung für oder gegen eine Stammzelltransplantation muss jedoch für jeden Patienten ganz individuell getroffen werden und wird nicht nur vom Alter vorgegeben.
Ablauf der autologen Stammzelltransplantation beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom

Induktion (= Einleitung): Bei Patienten mit dem Rezidiv eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms, für die eine autologe Transplantation sinnvoll erscheint, erfolgt zunächst die Behandlung mit zwei bis drei Zyklen einer intensiven Chemotherapie, z.B. mit DHAP (= Dexamethason, hochdosiertes Ara-C und Cisplatin) oder mit ICE (= Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid). Durch diese Chemotherapie soll bereits ein Großteil der Tumorzellen zerstört werden. Da durch diese Behandlung aber auch viele gesunde weiße Blutzellen vernichtet werden, beginnt das blutbildende System des Patienten damit, vermehrt Stammzellen zu produzieren, aus denen neue weiße Blutzellen heranreifen können. Der überwiegende Teil dieser Stammzellen befindet sich im Knochenmark, einige Stammzellen zirkulieren jedoch auch im Blutkreislauf. Durch die Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) kann die Anzahl der Stammzellen im Blut erhöht werden.

Stammzellapherese (= Sammlung von Blutstammzellen): Befinden sich im Blut genügend Stammzellen, wird der Patient an eine Apherese-Maschine angeschlossen. Sie filtert die Stammzellen aus dem Blut heraus und gibt alle nicht benötigten Blutzellen wieder in den Blutkreislauf zurück. Dieser drei- bis fünfstündige Vorgang kann ambulant durchgeführt werden. Er wird so oft wiederholt, bis genügend Stammzellen vorhanden sind. Die gewonnenen Stammzellen werden bis zur Übertragung in flüssigem Stickstoff bei minus 196 Grad Celsius eingefroren.

Konditionierung (= Hochdosis-Therapie): Nachdem genügend Stammzellen gewonnen wurden, erhält der Patient eine weitere, sogenannte „myeloablative“ (gr. myelo- = Mark; ablativ = abtragend) Chemotherapie. Dazu wird häufig das BEAM-Schema, bestehend aus BCNU, Etoposid, Ara-C und Melphalan angewendet. Die myeloablative Chemotherapie hat das Ziel, die restlichen Tumorzellen zu zerstören und ist so stark dosiert, dass auch das Knochenmark des Patienten zerstört wird. In manchen Fällen wird die Hochdosistherapie auch mit einer Ganzkörperbestrahlung kombiniert.

Transplantation (= Übertragung der Blutstammzellen): Rund zwei Tage nach der Konditionierung werden dem Patienten die zuvor aufgetauten Blutstammzellen mittels einer Transfusion in die Vene zurückübertragen. Sie wandern eigenständig in das Knochenmark des Patienten. Dort beginnen sie nach ca. 10 Tagen sich wieder zu teilen und weiße und rote Blutkörperchen sowie Blutplättchen zu produzieren. Zwei bis drei Wochen nach einer solchen autologen Transplantation kann der Patient nach Hause entlassen werden.
Allogene Stammzelltransplantation beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom

Da die Ergebnisse der autologen Transplantation von rezidivierten Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom eher unbefriedigend sind, geht man mehr und mehr dazu über, diese Patienten einer allogenen Stammzelltransplantation zu unterziehen. Dabei werden Blutstammzellen von einem verwandten oder nichtverwandten Spender übertragen. Voraussetzung ist allerdings, dass man einen geeigneten Spender findet, der in den wesentlichen Gewebemerkmalen mit denen des Patienten übereinstimmt. Zu diesem Zweck werden deutschlandweit, notfalls auch weltweit Knochenmarkspenderregister durchsucht.

Der Ablauf einer allogenen Transplantation erfolgt ähnlich dem einer autologen: Hierbei werden dem Spender die Stammzellen nach Stimulation mit dem Wachstumshormon G-CSF durch eine Apherese entnommen. Nur selten gewinnt man die Stammzellen aus dem Knochenmark des Beckenkamms (z.B. wenn der Spender die Stimulation mit G-CSF ablehnt). Die allogenen Stammzellen werden im Allgemeinen nicht eingefroren, sondern dem Patienten ungefähr zwei Tage nach Abschluss der Konditionierungstherapie übertragen. Dies erfordert eine gute Koordination zwischen dem Transplantationszentrum und dem Zentrum, das die Stammzellen entnimmt. Dies gilt insbesondere bei Fremdtransplantationen mit einem nicht-verwandten Spender, da Entnahme- und Transplantationszentrum mitunter tausende Kilometer voneinander entfernt sein können.

Der Empfänger wird zusätzlich zu einer myeloablativen Chemotherapie mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt. Diese unterdrückt das eigene Immunsystem und verhindert, dass eventuell noch vorhandene Immunzellen des Patienten die Stammzellen des Spenders nach der Transplantation angreifen (HvGR = Host-versus-Graft-Reaktion). Andererseits muss nach Transplantation verhindert werden, dass das neu übertragene Immunsystem gegen die Zellen des Empfän-gers reagiert. Dies geschieht durch eine weitere immunsuppressive Therapie, die meistens 100 Tage nach der Transplantation beendet werden kann. Diese mögliche Komplikation wird auch als „Graft-versus-Host-Reaktion“ (= GvHR) oder „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bezeichnet.

Sind alle Voraussetzungen für eine allogene Stammzelltransplantation gegeben, kann etwa die Hälfte der Patienten mit einer allogenen Transplantation eine langanhaltende zweite Remission erreichen. Die bessere Wirksamkeit der allogenen Transplantation beruht vor allem auf dem immuntherapeutischen Effekt, den das neue, übertragene Immunsystem für den Patienten hat. Denn im Gegensatz zur Situation nach einer autologen Transplantation erkennt das übertragene Immunsystem die Lymphomzellen des Patienten als fremd und greift sie an. Diese Wirkung wird auch als „Graft-versus-Lymphom-Reaktion“ (= GvLR) bezeichnet und ist von der oben genannten Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Reaktion, GvHR) nicht gänzlich zu trennen: Bemerkenswert ist, dass Patienten, die eine Graft-versus-Host-Reaktion erfahren, ein niedrigeres Risiko für einen weiteren Rückfall haben, als jene Patienten, die diese nicht bekommen. Insofern ist eine geringgradige, d.h. gut zu behandelnde, Graft-versus-Host-Reaktion durchaus erwünscht.

Eine weitere neue Therapie von Patienten im Rückfall ist die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie. Bei dieser Therapie werden dem Patienten sogenannte T-Zellen aus dem Blut entnommen. Diese Zellen werden an ein Herstellerlabor geschickt und gentechnisch so verändert, dass ein künstlicher Rezeptor eingebaut wird, der das bei Lymphomen häufige Antigen CD19 erkennt. Diese Zellen werden zur Vermehrung angeregt und dann dem Patienten mit Hilfe einer Infusion zurückgegeben. Durch den Kontakt der CAR-T-Zellen mit den Lymphomzellen werden die Lymphomzellen abgetötet. Diese Therapie ist bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischenTherapien zugelassen.

Salvage-Therapien

Patienten, für die eine Stammzelltransplantation nicht in Betracht kommt, erhalten bei einem Rezidiv eine sogenannte Salvage-Therapie (engl. salvage = Rettung). Das am häufigsten eingesetzte Schema ist GemOx, eine Kombination aus Gemcitabin und Oxaliplatin, auf das – je nach Dauer einer vorausgegangenen Remission – ca. 30 bis 50 Prozent der Patienten ansprechen. Bei Versagen dieser Therapien können Rezidivpatienten entweder im Rahmen einer prospektiven Studie mit neuen Medikamenten behandeln werden oder sie erhalten eine palliative Therapie, mit dem Ziel, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu reduzieren.

Alternative Methoden

Krebspatienten haben häufig den Wunsch, neben der Behandlung selbst etwas für ihre Gesundheit tun zu können. Manchmal suchen sie oder ihre Angehörigen nach „sanften" oder „natürlichen" Wirkstoffen und Methoden, die – ohne Nebenwirkungen zu verursachen – die Krankheit bekämpfen können. Auch gibt es in den Medien immer wieder Hinweise auf sogenannte „Wundermittel" – seien es Vitamine oder andere pflanzliche Präparate – die besser als jede Schulmedizin den Krebs besiegen könnten. Sie wecken leider nicht erfüllbare Hoffnungen bei Patienten und ihren Angehörigen und müssen oft teuer bezahlt werden. Keine der sogenannten alternativen Behandlungsmethoden konnte bisher in kontrollierten Studien eine Wirksamkeit beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom nachweisen.

Als komplementäre Therapien gelten Substanzen oder Methoden, die ergänzend zu den oben beschriebenen Standardtherapien eingenommen oder angewendet werden. Auch bei den komplementären Therapien ist Vorsicht geboten, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zwischen diesen und der Standardtherapie zu Wechselwirkungen kommt. Einige können dem Patienten direkt schaden, weil sie zum Beispiel die Nebenwirkungen der Standardtherapie erhöhen oder ihre Wirkung abschwächen könnten. Patienten sollten ihren Arzt daher grundsätzlich über alle Medikamente und Substanzen informieren, die sie zusätzlich zu den von Ihrem Arzt verschriebenen einnehmen wollen.

Eine wichtige ergänzende Therapie stellt hier die Gabe von Vitamin D dar. Untersuchungen haben gezeigt, dass zu geringe Vitamin-D-Spiegel die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Rituximab abschwächen. Deshalb sollte bei Patienten mit einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel eine Vitamin-D-Substitution erfolgen, so dass der Vitamin-D-Serumspiegel im mittleren Normalbereich liegt.

Grundsätzlich sollten sich Patienten vor und während der Immunchemotherapie körperlich fit halten und gesund ernähren. In großen Studien wurde gezeigt, dass Lymphom-Patienten, die sich einem konsequenten Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauersport unterziehen, eine höhere Heilungsrate haben.