OPTIMAL>60 (DSHNHL 2009-1)

"OPTIMAL>60 Less Favourable": Patienten mit weniger günstiger Prognose:

1. ob das progressionsfreie Überleben (PFS) durch Ersatz des konventionellen mit liposomalem Vincristin verbessert werden kann; 
2. ob das PFS durch 12 optimierte Gaben Rituximab statt 8 zweiwöchiger Gaben verbessert werden kann.

"OPTIMAL>60 Favourable": Patienten mit günstiger Prognose:

3. Vergleich der Neurotoxizität von konventionellem und liposomalem Vincristin;
4. Bestimmung des PFS unter Reduktion der Therapie im Falle eines negativen FDG-PET nach 4xR-CHOP/CHLIP-14 (PET-4) und Vergleich mit der entsprechenden Patienten-population in RICOVER-60.

"OPTIMAL>60 Favourable" und "OPTIMAL>60 Less Favourable":

5. Vergleich der prognostischen Wertigkeit des prätherapeutischen FDG-PET (PET-0) mit der konventionellen Bildgebung (CT/MRT)
6. Untersuchung der prognostischen Wertigkeit verschiedener aus FDG-PET-Bildern abgeleiteter Biomarker für die Lymphomlast (SUV, SUR, MTV, TLG, TLG_SUR).
7. Vergleich der FDG-PET-basierten indvidualisierten Therapiestrategie in der OPTIMAL-Studie mit der fixen (prädefinierten) Therapiestrategie in RICOVER-60
8. Bestimmung der Vincristin-assoziierten Toxizitäten (nur „OPTIMAL>60 Less Favourable“, da bei favourable Patienten primäres Studienziel) und sonstigen Toxizitäten (alle Patienten).
9. Bestimmung des therapeutischen Stellenwerts einer Vitamin-D-Substitution durch Vergleich der Patienten ohne Vitamin-D-Substitution mit den Patienten mit Vitamin-D-Substitution.
10. Vergleich der Vincristin-assoziierten Toxizitäten vor und nach Amendment #4.
11. Vergleich der CNS-Events vor und nach Amendment #4.
12. Vergleich der Cheson-, Lugano- und Recil-Response Kriterien.
13. Untersuchung der Rolle des (metabolischen) Tumorvolumens, um die Hypothese, dass die optimierte Gabe von Rituximab das Outcome der Patienten mit hohem (metabolischen) Tumorvolumen mehr verbessert als das von Patienten mit niedrigem MTV, zu bestätigen oder zu widerlegen und um den Ersatz von konventionellem durch liposomales Vincristin zu analysieren.
14. Untersuchung des prognostischen Wertes des ECOG vor und nach der Prephase.
15. Untersuchung des prognostischen Wertes verschiedener referenzpatholo-gischer Biomarker.
16. Untersuchung des prognostischen Wertes der ctDNA.

"OPTIMAL>60 Favourable":

17. Prüfung, ob 2 zusätzliche Chemotherapiezyklen CHOP/CHLIP-14 plus eine „involved-node“ Strahlentherapie die angenommene schlechtere Prognose der Patienten mit einem nach 4xR-CHOP/CHLIP-14 positiven PET im Vergleich zur Prognose von Patienten mit einem negativen PET kompensieren können. Vergleich der PET positiven Patienten, die zusätzlich 2x R-CHOP-14 plus Strahlentherapie erhalten mit den PET positiven Patienten, die diese zusätzliche Therapie nicht erhalten.

 "OPTIMAL>60 Less Favourable":

18. Prüfung ob eine Strahlentherapie die angenommene schlechtere Prognose der Patienten mit einem nach Chemotherapie PET-positiven Bulk im Vergleich zu Patienten mit einem PET-negativen Bulk kompensieren kann sowie
19. Vergleich der Therapieergebnisse der Patienten mit einem posttherapeutisch positiven PET, die eine Strahlentherapie erhalten, mit den Patienten mit einem posttherapeutisch positiven PET, die keine Strahlentherapie erhalten.

Änderungen durch Amendment  #4

• Prospektiver Vergleich von „Cheson“-, Lugano- und RECIL-Kriterien
• Prospektive Evaluierung der Rolle des metabolischen Tumorvolumens auf die Verbesserung des Therapieoutcomes im optimierten Rituximab-Therapieschemata und/oder durch Ersatz des konventionellen durch liposomales Vincristin.
• Evaluierung der Strahlentherapie in PET-positiven Patienten in Vergleich zu den PET-negativen Patienten und in Vergleich zu PET-positiven Patienten, die eine Bestrahlungstherapie erhielten und die, die keine erhielten.
• Evaluierung der prognostischen Wichtigkeit von Performance Status ECOG vor und nach der Vorphasenbehandlung.
• Zusätzliche prospektive Evaluierung der Referenzpathologie-Biomarker.
• Evaluierung des prognostischen Wertes der „circulating tumor DNA“ (ctDNA)

Patienten mit unbehandeltem aggressiven CD20⁺B-Zell-Lymphom im Alter von 61 bis 80 Jahren in den Stadien I-IV nach Ann Arbor und unabhängig vom Risikofaktor nach dem International Prognostic Index (IPI) ohne wesentliche Begleiterkrankungen.

1. Alter: 61-80 Jahre
2. Alle Risikogruppen (IPI 1-5)
3. Histologie: Diagnose eines aggressiven CD20⁺B-NHL, bestätigt durch eine Lymphkotenbiopsie oder einer ausreichend extensiven Biopsie eines Extranodalbefalls, sofern kein Lymphknotenbefall vorliegt. Es ist möglich die folgenden Entitäten, definiert durch die neue WHO Klassifikation von 2008, in dieser Studie zu behandeln:
   • follikuläres Lymphom Grad IIIb
   • DLBCL, nicht weiter spezifiziert (NOS); morphologische Varianten: zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch; seltene morphologische Varianten
   • DLBCL Subtypen/Entitäten: T-Zell/Histiozyten-reiches großzelliges B-Zell Lymphom, primär kutanes DLBCL, leg type, EBV-positives DLBCL der Älteren
   • DLBCL assoziert mit chronischer Entzündung
   • primär mediastinal (thymisch) großzelliges B-Zell Lymphom
   • intravaskuläres großzelliges B-Zell Lymphom
   • ALK-positives großzelliges B-Zell Lymphom
   • plasmoblastisches Lymphom
   • primäres Erguß-Lymphom
   • sekundär oder simultan hochmalignes B-Zell-Lymphom
   • B-Zell Lymphom, unklassifizierbar, mit intermedialem Merkmal zwischen diffus großzelligem B-Zell Lymphom und Burkitt Lymphom
   • B-Zell Lymphom, unklassifizierbar, mit intermedialem Merkmal zwischen diffus großzelligem B-Zell Lymphom und Hodgkin Lymphom
4. Performance Status ECOG 0 – 2 nach der Vorphasenbehandlung. 

Wichtige Änderung durch Amendment #2 des Protokolls

Patienten mit lokalisierten Hauttumoren - außer Melanomen und In-Situ-Karzinomen jeglichen Zellursprungs in den letzten 5 Jahren - können eingeschlossen werden.

1. Bereits initiierte Lymphomtherapy (ausgenommen ist die Vorphasenbehandlung cf.8.7.2)
2. Schwerwiegende Begleiterkrankung oder geminderte Organfunktion (ausgenommen aufgrund eines Lymphombefalls), im Besonderen:
   
   • Herz: Angina Pectoris CCS >2, Herzinsuffizienz z.B. NYHA >2, und/oder EF <50% oder FS<25% in nuklearmedizinischer Untersuchung/ Echokardiographie
   • Lungen: Bei Verdacht auf respiratorischen Problemen wird der Patient ausgeschlossen, sofern der Lungenfuktionstest FeV1 <50% aufzeigt, oder eine Diffusionskapazität <50% vorliegt
   • Nieren: Kreatinin >2 mal über dem oberen Referenzbereich
   • Leber: Bilirubin >2 mal über dem oberen Referenzbereich, Aspartat-Transaminase (AST, SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT, SGPT) >3 mal über dem institutionellen oberen Referenzbereich
   • unkontrollierbarer Diabetes Mellitus (Vorphasenbehandlung mit Predniso[lo]n!)
3. Thrombozyten <75 000/mm³, Leukozyten <2500/mm³ (sofern nicht aufgrund des Lymphoms)
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikation
5. Bekannter positiver HIV-Status
6. Patienten mit schweren Beeinträchtigungen der immunologischen Abwehr
7. Patienten mit Verstopfung und drohendem Darmverschluss
8. Chronische aktive Hepatitis
9. Mangelnde Patienten Compliance
10. Gleichzeitige Teilnahme an anderen Therapiestudien oder an anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 6 Monate
11. Frühere Chemo- oder Radiotherapie, Langzeitgebrauch von Korticosteroiden oder antineoplastischen Medikamenten aufgrund früherer Erkrankungen
12. Andere gleichzeitige Tumorerkrankung und/oder Tumorerkrankung innerhalb der letzen 5 Jahre (außer lokalisierte Hauttumoren (außer Melanom) und außer in situ Karzinomen anderen Ursprungs)
13. ZNS Beteiligung des Lymphoms (intrazerebral, meningeal, intraspinal) oder primäres ZNS Lymphom
14. Anhaltende Neuropathie Grad ≥2 (NCI CTC-AE v4.03) (außer aufgrund des Lymphoms)
15. Anhaltende, aktive neurologische Erkrankungen Grad >2 einschließlich demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth Syndroms, erworbene demyelinisierende Erkrankung, oder ein anderer demyelinisierender Zustand
16. Schwangerschaft, stillende Frauen
17. Aktive schwere Infektionen, die nicht durch orale und/oder intravenöse Antibiotika oder anti-fungale Arzneien kontrolliert werden können
18. Jeder medizinische Zustand, der den Patienten nach Auffassung des Prüfers einem unakzeptablen hohen Toxizitätsrisiko aussetzt.
19. MALT Lymphome
20. Nichtübereinstimmung mit den Auswahlkriterien
21. Personen, die nicht in der Lage sind, die Auswirkungen, Bedeutung, Risiken und Konsequenzen der Studie zu verstehen (Einschließlich sprachlicher Barrieren)
22. Personen, die der Übertragung ihrer pseudonymisierten Daten nicht zustimmen
23. Personen, die zum Sponsor oder Prüfer in einem Abhängigkeitsverhältnis stehen
24. Personen aus besonders geschützten Gruppen.

Alle Patienten erhalten R-CHOP/CHLIP-14 entweder mit konventionellem oder liposomalem Vincristin.

"OPTIMAL>60 Favourable": Patienten mit günstiger Prognose (IPI=1 [Alter>60 J.], kein Bulk) erhalten eine Induktionstherapie mit 4 Zyklen R-CHOP/CHLIP-14 gefolgt von einer Konsolidierungstherapie mit 2xR-CHOP/CHLIP-14+2xR+in-volved-site-Strahlentherapie (39.6 Gy); bei negativem FDG-PET nach 4 Zyklen Immunochemotherapie (PET-4) wird die Konsolidierungstherapie auf 4xR reduziert.

"OPTIMAL>60 Less Favourable": Patienten mit weniger günstiger Prognose erhalten randomisiert 6xR-CHOP/CHLIP-14+2xR oder 6xCHOP/CHLIP-14 + 12xOpti-R mit jeweils nachfolgender Bulk-Strahlentherapie (39.6 Gy). Die Strahlentherapie entfällt bei negativem FDG-PET des Bulks nach 6 Zyklen (Opti-) R-CHOP/CHLIP-14 (PET-6).

Wichtige Änderungen durch Amendment #2

Vitamin D:

• Staging: Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut müssen vor Beginn der Vorphasenbehandlung bestimmt werden

• Vorphasen-Behandlung: Wenn die Vitamin D-Level im Serum unter dem Zielwert von 65 ng/ml sind, erhalten die Patienten unmittelbar, spätestens jedoch zu Beginn der Vorphasenbehandlung, über drei Tage Vitamin D3 um einen Wert von 65 ng/ml im Serum zu erreichen, gefolgt von einer Vitamin-D3-Erhaltungsgabe

• Start von R-CHOP: Vor der Ersten R-CHOP-Gabe sollten der Vitamin D- und der Calcium-Spiegel im Blut nochmals bestimmt werden: Wenn der Vitamin D-Spiegel am Zielwert ist (65 ng/ml), erfolgt die Substitution mit Vitamin D 20.000 pro Woche. Wenn der Vitamin D-Spiegel noch immer unzureichend ist, erhalten die Patienten über drei Tage Vitamin D3 um einen Wert von 65 ng/ml im Blut zu erzielen

• Alle Restagings (außer Restaging nach Radiotherapie):
  Bestimmung der Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut: Wenn der Wert von 65 ng/ml erreicht ist, wird mit der Vitamin D-Substitution für wenigstens ein Jahr fortgefahren. Allerdings wird die übliche Erhaltungsdosis von 20.000 IU pro Woche möglicherweise bei vielen Patienten nicht ausreichen, um den Zielwert von 65 ng/ml zu erhalten.

• 1-Jahres Follow-up: Bestimmung der Vitamin D- und Calcium-Spiegel im Blut

Infektionsprophylaxe:

Aufgrund der kürzlich erfolgten Zulassungsbeschränkung von Levofloxacin  (Tavanic®) wird dieses durch Ciprofloxacin ersetzt

Aciclovir sollte vor der Anwendung von HD-MTX abgesetzt werden und nicht wieder eingenommen werden, bis die MTX Level sich wieder normalisiert haben.

Wichtige Änderungen durch Amendment #3

Vitamin D:

• Berechnung der Vitamin D-Dosierung nach der modifizierten van Groningen-Formel.

Die Vitamin-D-Erhaltungsdosis wird erhöht von 20.000 IU auf 40.000 pro Woche.

Wichtige Änderungen durch Amendment #4

Dosierung liposomales Vincristin:

• Reduktion der Dosis des liposomalen Vincristne in „favourable“-Patienten auf 1,4 mg/m² max. 2 mg (absolut) pro Zyklus
• Reduktion der Dosis des liposomalen Vincristne in „less favourable“-Patienten auf 1,67 mg/m² pro Zyklus

Dosierung HD-MTX:

• Erhöhung der Dosis von HD-MTX zur Verbeugung von ZNS-Vorfällen:
  • auf 3 g/m² für Patienten bis 70 Jahre
  • auf 2 g/m² für Patienten von 71-75 Jahren
  • auf 1,5 g/m² für Patienten von 76-80 Jahren