DSHNHL 2008-R6 (R² DHAP-Studie, Amendment 1)

Ziel der Studie ist die Optimierung der Salvage Therapie bei rezidivierenden oder primär progressiven aggressvien Lymphmen.

In der klinischen I Phase der Studie:

• Bestimmung der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) von Lenalidomid zusammen mit der Standard Salvage Lymphomtherapie bestehend aus Rituximab und Dexamethason, Hochdois ARA-C und Cisplatin (R²-DHAP).

In der II Phase der Studie:

• Bestimmung der Effizienz von R²-DHAP bezogen auf das Gesamtüberleben (ORR) (Schätzung anhand einer Erhebung mit 50 neuen Patienten)

1) Wirksamkeit:

• Rate der kompletten Remission
• Rate der primären Progression
• Rate der Rezidive
• Gesamtüberleben
• progressionsfreies Überleben
• ereignisfreies Überleben
• Tumorkontrolle

2) Sicherheit:

• Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse (AEs)
• Häufigkeit der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE's)
• Häufigkeit der verdächtigen unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUSAR)
• Auftreten von nicht-hämatologischen Toxizitäten > Grad 2 CTC
• Auftreten und Dauer von Neutropenien und Thrombopenien Grad 4
• Rate der behandlungsbezogenen Todesfälle
• ausgewählte Labor Parameter

3) Durchführbarkeit:

• Duchführbarkeit der Stamzellsammlung
• Anteil der Patienten, welche die gesamte Studienmedikation erhalten haben (R²-DHAP)
• Dauer der R²-DHAP Gabe
• kumulative Dosis von R²-DHAP
• kumulative GCS-F Dosis und Dauer der GCS-F Gabe

Diagnose eines rezidivierenden oder primär progressiv aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms.

1. Alter: 18-70 Jahre

2. Risikogruppen: Alle Risikogruppen

3. Histologie: Diagnose eines rezidivierenden oder primär progressiven aggressiven NHL. Diese umfassen folgende Lymphome:

• follikuläres Lymphom Grad III (FL III°)

• diffus großzelliges B-Zell Lymphom (DLBCL), alle Varianten und Subtypen mit primär mediastinalen B-NHL
• Mantelzelllymphome (MCL), blastoide Variante des Burkitt Lymphoms (BL)
• aggressive Marginalzonenlymphome (MZL)

4. Performance Status: Performance Status ECOG 0-2

5. Weibliche Patienten im gebärfähigem Zustand müssen:

• verstehen, dass bei dem Studienmedikament ein teratogenes Risiko besteht.

• Vier Wochen vor und nach Einnahme der Prüfmedikation sichere Verhütungsmaßnahmen anwenden. Details werden im Prüfplan aufgeführt.

6. Männliche Patienten müssen:

• zustimmen, Kondome zu nutzen während der Studienbehandlung, während aller Dosisunterbrechungen und für eine Woche nach Beendigung der Studientherapie, sofern seine Partnerin im gebährfähigem Zustand ist und nicht verhütet.

• zustimmen, keinen Samen während und eine Woche nach Ende der Studientherapie zu spenden.

7. Alle Patienten müssen:

• zustimmen, auf Bluspenden während und eine Woche nach Beendigung der Studientherapie zu verzichten.

• zustimmen, die Studienmedikation nicht mit anderen Personen zu teilen und die gesamte unbenutzte Studienmedikation dem Investigator zurückzugeben.

8. Antikoagulative Behandlung: Patienten müssen in der Lage sein, niedermolekulares Heparin als prophylaktische Antikoagulation einzunehmen.

9. schriftliche Einverständniserklärung.

1. Schwangere oder stillende Frauen.

2. Bereits initiierte Salvage Lymphomtherapie (ausgenommen ist die Vorphase, spezifiziert für diese Studie)

3. Schwere Begleiterkrankung oder reduzierte Organfunktion, welche zu signifikanten klinischen Problemen führt, oder eine reduzierte Lebenserwartung, im speziellen:

3.1 Herz: Angina Pectoris CCS >2, Herzversagen NYHA >2 und/oder EF <45% im Echokardiogramm.

3.2 Lunge: Lungenfunktionstest zeigt eine FeV1<60% oder eine Diffusionskapazität von <50% von den Referenzwerten.

3.3 Nieren: Kreatinin > 2 x oberer Referenzwert

3.4 Leber: Bilirubin > 2 x oberer Referenzwert

4. Thrombozyten <80 000/mm^3, Leukozyten < 2500/mm³

5. ZNS-Befall

6. Bekannte Hypersensitivität gegenüber den zu verabreichenden Studienmedikamenten.

7. Nachgewiesene HIV-Infektion.

8. Verdacht auf schlechte Patienten Compliance, insbesondere die Maßnahmen einer effektiven Verhütung betreffend.

9. Gleichzeitige Teilnahme an anderen Studienbehandlungen.

10. Verstoß gegen oben genannte Einschlusskriterien.

Gabe von Rituximab plus DHAP:

Rituximab 375 mg/m² Tag1, Cisplatin 100 mg/m² Tag2, ARA-C 2 x 2000 mg/m² Tag3, Dexamethason 40 mg Tag 2-Tag 5. In der Dosisstufe 0 werden 3 Zyklen R²-DHAP verabreicht, im ersten Zyklus erfolgt die alleinige Gabe von R-DHAP, gefolgt von den Zyklen 2 und 3 ergänzt mit der Gabe von Lenalidomid 5mg/d, an den Tagen 1-7.

Die Stammzellmobilisation wird nach dem ersten oder zweiten Zyklus R²-DHAP durchgeführt. In den Dosisstufen 1-3 wird an den Tagen 1-7 Lenalidomid jeweils in einer Dosis von 4mg/Tag, 10mg/Tag oder 15mg/Tag verabreicht. In der Dosisstufe 4 wird 15mg Lenalidomid an den Tagen -6 bis Tag 7 verabreicht.