VENOBI-CNS

Primäres Ziel

• Bestimmung der Pharmakokinetik (PK) von Venetoclax und Obinutuzumab in der Zerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit rezidiviertem PZNSL

Sekundäre Ziele

• Klinische Wirksamkeit wie z.B. Ansprechen des Lymphoms (lymphoma response) und ereignisfreies Überleben (event-free survival). Es werden die standarisierten IPCG Response Kriterien (1) verwendet, um das Ansprechen zu kategorisieren.
• Dosislimitierenden Toxizität (DLTs) während der Dosiseskalation von Venetoclax in den verschiedenen Dosierungsgruppen nach CTCAE Kriterien (Version 5.0) und Ermittlung der empfohlenen Phase II Dosis.

Tertiäre Ziele

• Untersuchung der Frequenz von Gen Veränderungen anhand von aus Lymphom Gewebe extrahierter DNA mit Hilfe der FoundationOneHeme Plattform.
  Sicherheitsrelevante Ziele
• Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit (Dosis-limitierende Toxizität [DLTs]) von Venetoclax und Obinutuzumab in verschiedenen Dosierungen.

Alle Patienten sollen sechs Zyklen der Induktionstherapie (Kombination von Obinutuzumab und Venetoclax, 18 Wochen [sechs 3-wöchige Zyklen]) erhalten. Falls zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung (stable disease) ohne klinische Verschlechterung erreicht wird, schließt sich eine Erhaltungstherapie mit Venetoclax für weitere 12 Monate (52 Wochen) an.

Während der Kombinationstherapie in der Induktion wird Obinutuzumab (1000mg) in 6 Zyklen verabreicht (Tag1, 8 & 15 in Zyklus 1 und an Tag1 in Zyklus 2 bis 6; die Zyklen wiederholen sich alle 21 Tage) bei gleichzeitiger täglicher Einnahme von Venetoclax (600mg [N=5], 800mg [N=5] oder 1000mg [N=5]). Die Zuteilung zu den Gruppen erfolgt nach der Reihenfolge der Registrierung, die Start-Dosis wird 600mg betragen.

Die Dosis Eskalation wird nach festgelegten Regeln entsprechend dem BOIN (Bayesian optimal interval) Design erfolgen:

Nur wenn keine oder lediglich eine DLT bei den fünf Patienten einer Dosisgruppe aufgetreten ist und alle Patienten die Mindestanforderungen zur Evaluation der Sicherheitsdaten erfüllen, wird die nächste Kohorte mit erhöhter Dosis eröffnet. Die Rekrutierung von Patienten wird gestoppt bis die Sicherheits-Bewertung der DLTs abgeschlossen ist.

Um das Ansprechen zu bewerten wird ein kontrastmittelgestützte Schädel MRT nach lokalen Standards zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: Tag 22, Tag 43, Tag 85 und am Ende der Induktion (Tag 127). Während der Erhaltungstherapie wird in den ersten 6 Monaten 8-wöchentlich ein MRT durchgeführt danach 12-wöchentlich.

Bei Progress oder inakzeptabler Toxizität wird die Behandlung beendet.
Die minimale Nachbeobachtungszeit beträgt 3 Monate nach Beendigung der Erhaltungstherapie.