Die Diagnose eines T-Zell-Lymphoms wird anhand einer Gewebeprobe (z.B. entnommener Lymphknoten oder Biopsie eines anderen Gewebes) vorgenommen. Die Untersuchung des Gewebes erfolgt durch einen Pathologen. Für die Zuordnung zu den T-Zell-Lymphomen ist häufig die Anwendung spezieller immunologischer oder molekularbiologischer Methoden erforderlich. Daher kann es sinnvoll sein, eine Referenzbegutachtung der Gewebeprobe durch einen auf Lymphome spezialisierten Referenzpathologen durchzuführen.

Um die Ausbreitung und das Stadium der Lymphomerkrankung bestimmen zu können, sind einige Untersuchungen notwendig. Hierzu gehören insbesondere spezialisierte Schnittbildverfahren wie die Computertomografie (= CT), ggf. kombiniert mit einer Positronenemissionstomographie (PET/CT) von Hals, Brustkorb, Bauch und Becken, sowie in einigen Fällen die Kernspintomographie (MRT, NMR). Um einen Knochenmarkbefall zu untersuchen, wird in der Regel auch eine Knochenmarkpunktion durchgeführt. Bei neurologischen Beschwerden kann eine Probenentnahme aus dem Nervenwasser notwendig werden. Des Weiteren werden umfangreiche Blutuntersuchungen durchgeführt, denn diese erlauben eine Aussage über die Krankheitsaktivität, aber auch über Begleiterkrankungen, z.B. gleichzeitig bestehende Infektionen durch Viren. Zusätzlich müssen weitere Untersuchungen zu Organfunktionen, z.B. durch ein EKG und einen Ultraschall des Herzens, erfolgen. Erst nach Vorliegen der Ergebnisse dieser Untersuchungen kann über die Art, Dauer und die Intensität der Therapie entschieden werden.

Auch bei den primären T-Zell-Leukämien werden die lymphatischen Organe wie Lymphknoten und Milz, aber auch das Knochenmark und andere Organe, wie die Haut, befallen. Die bestätigende Diagnose erfolgt hier vorwiegend aus der Beurteilung der Zellen im Patientenblut (z.B. mikroskopisch und durch eine sogenannte Durchflusszytometrie zur Untersuchung des Musters von Oberflächenmerkmalen) sowie aus Biopsien weiterer speziell betroffener Gewebe.