Unter der Bezeichnung Marginalzonenlymphom (MZL) werden drei verschiedene Formen von Krebserkrankungen des lymphatischen Systems zusammengefasst: das extranodale Marginalzonenlymphom (häufig auch als MALT - Mukosa Associated Lymphatic Tissue Lymphom bezeichnet), das splenische und das nodale Marginalzonenlymphom. Gemeinsam ist ihnen, dass sie von B-Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutzellen, ausgehen und ein langsames Wachstum zeigen (indolenter Verlauf). Abhängig davon, wo im Körper das Marginalzonenlymphom entsteht, ergeben sich die oben genannten Formen. Extranodale Marginalzonenlymphome beginnen in primär nicht-lymphatischen Organen, am häufigsten im Magen. Es können aber auch die Speicheldrüse, das Auge, die Haut oder andere Organe betroffen sein. Beim splenischen Marginalzonenlymphom geht die Erkrankung von der Milz aus, oftmals sind auch das Blut und das Knochenmark betroffen. Tritt die Erkrankung zuerst in den Lymphknoten auf, spricht man von einem nodalen Marginalzonenlymphom.

 

Häufigkeit & Ursache

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Häufigkeit

Marginalzonenlymphome gehören zur großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen (Inzidenz) aller Non-Hodgkin-Lymphome in Deutschland wird auf 10 bis 15 pro 100.000 Personen geschätzt. Mit 5-17% aller Non-Hodgkin Lymphome gehören die Marginalzonenlymphome zu den häufigeren Lymphomentitäten. Das extranodale Marginalzonenlymphom (MALT-Lymphom) ist dabei die häufigste Subentität (ca. 50-70%) in der Gruppe der Marginalzonenlymphome, gefolgt vom splenischen (ca. 20%) und nodalen Marginalzonenlymphom (ca. 10%).

Das Marginalzonenlymphom tritt mit fortschreitendem Alter auf. Betroffene, bei denen ein Marginalzonenlymphom erstmals diagnostiziert wird, sind je nach Subtyp und Studiendaten im Median um die 60Jahre alt. Fasst man alle Entitäten zusammen, betrifft die Erkrankung mehr Männer als Frauen.

Ursache

Das Marginalzonenlymphom entsteht aufgrund einer zufälligen Veränderung der genetischen Information eines einzelnen B-Lymphozyten. Ursprungsort der Marginalzonenlymphome und deshalb auch namensgebend ist die Marginalzone (siehe Abbildung 1 unter Histologie). B-Lymphozyten gehören zu den weißen Blutzellen und sind in ihrer normalen Funktion für die Immunabwehr zuständig. Treffen die B-Lymphozyten auf Krankheitserreger, beginnen sie, sich zu vermehren. Dabei können Veränderungen bzw. Fehler im Genmaterial auftreten, durch die der veränderte Lymphozyt einen Überlebensvorteil erhält. Er stirbt nicht nach einer vorgesehenen Zeit ab, sondern teilt sich immer weiter und gibt damit den „Fehler“ an viele Tochterzellen weiter.

Auch wenn die Tumorzellen Veränderungen an den Genen zeigen, weiß man jedoch in vielen Fällen nicht, wodurch es zu diesen genetischen Veränderungen kommt. Offenbar begünstigen jedoch chronische Infektionen (z.B. mit Helicobacter pylori, Chlamydia psitacci oder Hepatitis C) sowie rheumatische Autoimmunerkrankungen (z.B. das Sjögren Syndrom oder Lupus erythematodes) die Entstehung von Marginalzonenlymphomen.

 

Symptome

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Typischerweise entwickeln sich Marginalzonenlymphome über Jahre schleichend, sodass die Diagnose bei einem Teil der Patienten zufällig gestellt wird oder erst, nachdem sich zunehmende Beschwerden über einen längeren Zeitraum entwickelt haben. Denn durch ihre Ansammlung in unterschiedlichen Organen stören die Zellen der Marginalzonen-Lymphome nach und nach die „normalen“ Organfunktionen und können zu Beschwerden führen. Welche Beschwerden auftreten, hängt von den betroffenen Organsystemen ab.

Patienten mit extranodalem Marginalzonenlymphom haben Beschwerden, die abhängig von dem betroffenen Organbefall sind. Bei der häufigsten Lokalisation mit Befall des Magens berichten diese Patienten über Bauchschmerzen oder Verdauungsbeschwerden.

Bei den nodalen Marginalzonenlymphomen stehen typischerweise Schwellungen der Lymphknoten, die aber nicht schmerzhaft sind, im Vordergrund. Weitere Beschwerden können auftreten, wenn die angeschwollenen Lymphknoten auf andere Organe drücken.

Charakteristisch für splenische Marginalzonenlymphome sind eine vergrößerte Milz, die nicht selten Schmerzen verursacht und so zum Vorstellungsgrund beim Arzt führt. Zudem leiden Patienten mit splenischem Marginalzonenlymphom häufiger an B-Symptomen und Blutbildveränderungen.

Die Blutbildung ist ebenfalls beeinträchtigt, wenn das Knochenmark von dem Marginalzonenlymphom betroffen ist.

Als B-Symptome werden folgende Auffälligkeiten zusammengefasst:

  • Fieber (über 38,5 °C) ohne erkennbare Ursache
  • eine Gewichtsabnahme von mehr als 10 Prozent des Körpergewichts innerhalb von sechs Monaten 
  • nächtliches Schwitzen mit der Notwendigkeit eines Kleiderwechsels.

Diagnostik

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Nach einer gründlichen Anamnese (unter anderem Befragung nach Autoimmunerkrankungen und deren mögliche Symptome) und einer körperlichen Untersuchung (inklusive Lymphknotenstatus, Augen, Kopf-Hals-Region, Leber- und Milzgröße) ist eine Untersuchung des Blutes erforderlich.

Für die Diagnose eines Marginalzonenlymphoms ist die Entnahme einer Gewebsprobe notwendig, damit ein Pathologe diese auf das Vorliegen eines Lymphoms überprüfen kann. Wir empfehlen, sofern möglich, die Diagnose eines Marginalzonenlymphoms durch einen hämatopathologisch versierten Pathologen bestätigen zu lassen.

Nachdem eine gesicherte Diagnose vorliegt, ist zu klären, ob das Lymphom auch andere Körperregionen befallen hat, da die Ausbreitung oftmals das therapeutische Vorgehen bestimmt. Dieses im medizinischen Sprachgebrauch genannte Staging enthält Untersuchungen wie eine Computertomographie, Ultraschalluntersuchungen, ein Röntgen des Thorax, eine Knochenmarkspunktion, Gastroskopien (Magenspiegelung) und/-oder Koloskopien (Darmspiegelungen). Des Weiteren ist eine Blutuntersuchung obligat. Gegebenenfalls sind weitere Untersuchungen notwendig. Welche der oben genannten Stagingprozeduren sinnvoll sind und tatsächlich durchgeführt werden sollten, hängt unter anderem von der jeweiligen Form des Marginalzonenlymphoms ab.

 

Histologie

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Bei den Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen (MZL) extranodalen, nodalen und splenischen Ursprungs handelt es sich wahrscheinlich um verschiedene Lymphomentitäten mit jeweils ähnlichem Wachstumsmuster in der Marginalzone der B-Follikel und insgesamt indolentem Verhalten. Das Marginalzonenlymphom zeigt typischerweise eine heterogene Zellpopulation aus Marginalzonen-(zentrozytenähnlichen) Zellen, monozytoiden B-Zellen, kleinen Lymphozyten und Plasmazellen sowie einigen Blasten. Der Immunphänotyp ist uncharakteristisch mit Expression von Pan-B-Zellmarkern (CD19, CD20, CD22, CD79a) und üblicherweise Fehlen von CD5, CD10 und CD23. Die häufigste Form ist das extranodale Marginalzonenlymphom oder MALT-Lymphom, das in verschiedenen Lokalisationen auftreten kann, typischerweise sogenannte lymphoepitheliale Läsionen mit Invasion des Epithels durch klonale B-Zellen zeigt und nur eine geringe Disseminationstendenz aufweist. Das MALT-Lymphom ist häufig entweder mit chronischen Infekten (z.B. Helicobacter pylori beim MALT-Lymphom des Magens) oder organgebundenen Autoimmunkrankheiten (z.B. Sjögren Syndrom oder Hashimoto Thyreoiditis) assoziiert. Das splenische Marginalzonenlymphom zeigt häufig Splenomegalie, Knochenmarkinfiltration und wechselnde leukämische Beteiligung des peripheren Bluts.

Aufgrund seines langsamen, regelmäßigen Wachstumsmuster zählt man die Marginalzonenlymphome zu den indolenten (= langsam wachsenden) Lymphomen. Dieser Unterschied ist wichtig, da Indolente Lymphome im Vergleich zu den aggressiven Lymphomen anders behandelt werden. Nur bei einem geringen Teil (<10%) der Patienten kann sich das Marginalzonenlymphom in ein aggressives Lymphom umwandeln (sogenannte Transformation).

Abbildung 1: Organisation eines Lymphfollikels (FC = Follikuläres Zentrum, M = Mantelzone, MAR = Marginalzone, Ursprungsort der Marginalzonenlymphome)

Stadium & Risikofaktoren

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Einteilung des Krankheitsstadiums

Mit dem sogenannten Staging wird die Ausbreitung des Marginalzonenlymphoms im Körper festgestellt. Dazu sind eine Reihe von Untersuchungen erforderlich. Abhängig von der Art des Marginalzonenlymphoms, werden unterschiedliche Klassifikationssysteme verwendet.

Das nodale Marginalzonenlymphome wird wie das follikuläre Lymphom diagnostiziert und nach der Ann-Arbor-Klassifikation eingeteilt. Zu empfehlen sind hier auch Untersuchungen des Herzens und der Lunge, um das Risiko für Nebenwirkungen und Spätfolgen dieser Organsysteme ermitteln zu können.

Ann-Arbor Klassifikation (Ausbreitung des Lymphoms)

Stadium I

Befall einer Lymphknotenregion oder ein einziger lokalisierter Befall außerhalb des lymphatischen Systems

Stadium II 

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells oder lokalisierter Befall außerhalb des lymphatischen Systems und von Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells

Stadium III

Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen bzw. von Organen außerhalb des lymphatischen Systems auf beiden Seiten des Zwerchfells

Stadium IV

Nicht lokalisierter, diffuser oder disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von lymphatischen Gewebe

Zusatzbezeichnung nach Allgemeinsymptomen: 

A

Es liegen keine B-Symptome vor

B

Es liegen B-Symptome (Fieber > 380C und/oder Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust, siehe oben) vor

Für die Klassifikation des extranodalen Marginalzonenlymphoms werden unterschiedliche Staging-Systematiken verwendet: Die nach Musshoff veränderte Ann-Arbor Klassifikation, das für Lymphome des Magens und Darms entwickelte Lugano Staging-System sowie die Paris Staging-Klassifikation.

Lugano Staging System Paris Staging System Ann-Arbor-Klassifikation nach Musshoff

Stadium I = auf GI Trakt beschränkt

(einzelne Läsion oder multipel, nicht-zusammenhängend)

T1m N0 M0

T1sm N0 M0

T2 N0 M0

T3 N0 M0

I1E

I2E

I2E

I2E

Stadium II= Ausdehung in das Abdomen

II1= lokale nodale Beteiligung

II2= organferne nodale Beteiligung

 

 

T1-3 N1 M0

T1-3 N2 M0

II1E

II2E

Stadium IIE= Penetration der Serosa in angrenzende Organe/Gewebe

T4 N0-2 M0

 

I

Stage IV= disseminierter extranodaler Befall oder gleichzeitige supra-diaphragmatische Lymphknotenbeteiligung

T1-4 N3 M0

T1-4 N0-3 M1

 

T1-4 N0-3 M2

T1-4 N0-3 M0-2 BX

T1-4 N0-3 M0-2 B0

T1-4 N0-3 M2 B1

IIIEl

IVE

Gegenübestellung häufig verwendeter Staging-Systeme bei Marginalzonenlymphomen (nach: DGHO-Leitlinie Extranodales Marginalzonen-Lymphom (Stand: Januar 2019)

Risikofaktoren & Risikogruppen

Anhand einfach zu erhebender Risikofaktoren wird versucht, den wahrscheinlichen Krankheitsverlauf (= Prognose) abzuschätzen. Dazu wurden verschiedene Risikoscores entwickelt, für das splenisches Marginalzonenlymphom gibt es den Integruppo Italiano Linfomi Score und für das extranodale Marginalzonenlymphom den MALT-IPI-Score. Da das Risikoprofil eines Patienten derzeit noch keinen Einfluss auf die Festlegung der Behandlung hat, werden die Risikoscores von den behandelnden Ärzten in der täglichen Praxis kaum eingesetzt. Denn wie die Erkrankung tatsächlich verläuft, hängt von vielen weiteren Faktoren ab und variiert von Patient zu Patient deutlich.

Therapie

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Lokalisierte Stadien

Wenn nur einzelne Körperregionen betroffen sind, versucht man, das Marginalzonen-Lymphom dauerhaft zu entfernen. Abhängig davon, wo das Marginalzonen-Lymphom im Körper auftritt, kann dies zum Beispiel durch eine Strahlentherapie erfolgen. Falls eine Strahlentherapie bei lokalen Befall nicht möglich ist, kann auch eine medikamentöse Therapie, zum Beispiel mit Rituximab, erfolgreich sein. Dieser monoklonale Antikörper heftet sich an die Oberfläche von Lymphomzellen an und wirkt zellzerstörend. Eine Besonderheit stellt die Therapie des Marginalzonenlymphom des Magens (MALT-Lymphom) dar: Hier kann bei einem großen Anteil der Patienten eine Krankheitskontrolle durch die Gabe von Antibiotika erreicht werden.

Fortgeschrittene Stadien

Bei fortgeschrittenen Stadien hängt die Notwendigkeit oder der Zeitpunkt einer Therapie unter anderem davon ab, ob Krankheitszeichen vorliegen oder nicht. Bei Patienten, die keine Krankheitssymptome zeigen (= asymptomatischer Verlauf), ist oftmals keine Therapie notwendig. Diese Patienten sollten allerdings durch regelmäßige Kontrolluntersuchungen unter engmaschiger Beobachtung bleiben, damit ggf. rechtzeitig eine Therapie eingeleitet werden kann. Diese Art der „Nicht“-Behandlung wird unter den Ärzten auch als „Watch & Wait“- Strategie bezeichnet (engl.: watch = beobachten; wait = abwarten).

Bei Patienten mit Symptomen (z.B. Bauchschmerzen oder Vorliegen von B-Symptomen) oder bei denen sich nach und nach Symptome einstellen, sollte eine Therapie eingeleitet werden. Welches der vielen möglichen Therapieschemata angewendet wird, hängt unter anderem von dem Subtyp des Marginalzonenlymphoms, dem Alter, dem Allgemeinzustand und möglichen Begleiterkrankungen ab.

Bei einem kleinen Teil von Patienten kann auch eine antivirale Therapie (z.B. Hepatitis-C-Infektion beim splenischen Marginalzonenlymphom) zu einer Remission führen. In vielen Fällen erhalten therapiebedürftige Patienten eine Immunchemotherapie. Dabei handelt es sich um eine Kombination aus einer Chemotherapie (z.B. Bendamustin) und Rituximab. Weitere wirksame Therapien sind die Milzentfernung beim splenischen Marginalzonenlymphom. Gelegentlich ist eine Kombination aus mehreren Therapiemöglichkeiten sinnvoll.

Nebenwirkungen & Spätfolgen

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Viele der hier beschriebenen Therapieoptionen sind in der Regel gut verträglich. Allerdings haben chemotherapeutische Wirkstoffe, Antikörper oder neuere Medikamente neben der erwünschten Zerstörung oder Hemmung der Tumorzellen auch Auswirkungen auf gesunde Zellen, Gewebestrukturen oder Organe. Dabei unterscheidet man zwischen den akuten Nebenwirkungen, die während oder unmittelbar nach der Behandlung auftreten, und den Spätfolgen einer Behandlung. Während sich die akuten Nebenwirkungen meist in einem überschaubaren Zeitrahmen zurückbilden oder durch geeignete Maßnahmen während der Behandlung vermieden oder reduziert werden können, treten Spätfolgen oft erst Jahre nach der Behandlung auf.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Ob und welche Nebenwirkungen eine Strahlentherapie in den Fällen mit lokalisiertem Befall verursacht, hängt von der Dosierung der Strahlen ab und davon, welche Körperregionen bestrahlt werden. Nur wenige Patienten erleiden schwere oder bleibende Nebenwirkungen. Bei den meisten Patienten treten nur vorübergehende Beschwerden auf, wie z.B.

  • Schleimhautschäden in Mund, Speiseröhre und Darm
  • Müdigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit oder Kopfschmerzen
  • Anfälligkeit für Infekte (wenn auch das blutbildende Knochenmark des Beckenknochens oder die Wirbelsäule bestrahlt werden)
  • Zweittumore (in seltenen Fällen und Jahre bis Jahrzehnte später)

Nebenwirkungen von Chemotherapien

Akute Nebenwirkungen der Chemotherapie entstehen dadurch, dass die den Tumor angreifenden Substanzen auch gesunde Körperzellen beeinträchtigen. Betroffen sind insbesondere jene Zellen, die sich schnell teilen, wie z.B. die Schleimhäute in Mund und Darm, die Haarwurzeln und die blutbildenden Zellen des Knochenmarks. Die Stärke der Nebenwirkungen ist abhängig von der Art und Dosierung des Wirkstoffes, variiert aber auch von Patient zu Patient.

Übelkeit und Erbrechen, die häufig einige Stunden nach einer chemotherapeutischen Behandlung auftreten können, lassen sich durch entsprechende Zusatzmedikamente (= Antiemetika, Arzneimittel gegen Übelkeit und Erbrechen) erheblich abschwächen oder gar verhindern.

Durch die Chemotherapie kommt es außerdem zu einer vorübergehenden Störung der Blutbildung, aus der sich oft eine Blutarmut (= Anämie) entwickelt. Aus der Gesamtproblematik heraus sollte das Blutbild regelmäßig während und nach einer Chemotherapie kontrolliert werden, um rechtzeitig Gegen- oder Vorsichtsmaßnahmen einleiten zu können. In manchen Fällen ist auch die Gabe von Medikamenten (=Wachstumsfaktoren oder G-CSF für engl. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (= dt. Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) Ganz selten ist eine Bluttransfusion notwendig. Eine Erholung des Blutbildes sollte vor jedem neuen Chemotherapiezyklus eingetreten sein.

Auch die Herz- und Lungenfunktion sollten während und nach einer Chemotherapie regelmäßig überprüft werden. Ob diese durch die Chemotherapie beeinträchtigt wird, ist wiederum von den eingesetzten Medikamenten und der Gesamtdosis abhängig und von Patient zu Patient verschieden. Manche Patienten entwickeln als langfristige Folge der Chemotherapie eine Herzschwäche.

Verträglichkeit des Antikörpers Rituximab

Der Antikörper Rituximab ist vergleichsweise gut verträglich, aber ebenfalls nicht frei von Nebenwirkungen. Insbesondere während der ersten Infusion kommt es bei einigen Patienten zu Fieber und Schüttelfrost. Manche Patienten berichten auch über Übelkeit, Schwäche, Kopfschmerzen, Atembeschwerden, Schwellungen im Mund oder Rachenraum und Hautausschlag. Diese Beschwerden beginnen und enden meist innerhalb der Zeit, in der die Infusion durchläuft und können durch Zusatzmedikamente gut behandelt werden. Ursache dieser Nebenwirkungen kann entweder die Überempfindlichkeit gegen den aus Eiweiß bestehenden Antikörper sein. Bei Patienten mit einer großen Tumorlast (= viele Lymphomzellen im Körper) treten die Nebenwirkungen auch bedingt dadurch auf, dass durch den Antikörper in relativ kurzer Zeit große Mengen von Tumorzellbestandteilen im Körper freigesetzt werden. Diese Beschwerden würden dann von Behandlung zu Behandlung abnehmen, da auch die Menge der Tumorzellen kontinuierlich im Verlauf der Therapie abnimmt.

Verträglichkeit des BTK-Inhibitors Ibrutinib

Ibrutinib wird in der Regel sehr gut vertragen. Allerdings kann es zu Blutungsneigungen und Herzrhythmusstörungen kommen. Eine gleichzeitige Einnahme von blutverdünnenden Mitteln muss mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden. Bei Patienten mit bereits bestehenden Herzrhythmusstörungen sollten andere Therapieoptionen mit dem behandelnden Arzt diskutiert werden. 

Nachsorge

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Mit regelmäßigen Untersuchungen im Anschluss an die Therapie sollen mögliche Rückfälle bzw. ein Voranschreiten der Erkrankung frühzeitig festgestellt werden. Gleichzeitig dienen die Nachuntersuchungen dem Erfassung von Nebenwirkungen oder Spätfolgen der Therapie.

Die Nachsorge beim nodalen Marginalzonenlymphom entspricht jeder des follikulären Lymphoms. Bei extranodalen Marginalzonenlymphomen ist darauf zu achten, dass bei doppelt oder in Paaren vorkommenden Organen (z.B. Augen) im weiteren Verlauf das jeweils bislang nicht betroffene Organ ein Marginalzonenlymphom entwickeln könnte. Nachsorgeuntersuchungen finden in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate (Bildgebung alle sechs Monate) statt, danach jährlich.

Ausblick

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In einigen Fällen können die Patienten bei hoher Lebensqualität ohne Therapie viele Jahre asymptomatisch sein, obwohl die Erkrankung unbehandelt langsam schleichend voranschreitet. Wie bei anderen Lymphomen auch, wird durch die oben beschriebenen Therapien sehr häufig eine langjährige Beseitigung der Symptome erreicht. Ziel der Therapie ist es, die Erkrankung möglichst lange zurückzudrängen und die Lebensqualität der Patienten zu erhalten.

Die Therapie von Patienten mit Marginalzonenlymphomen sollte durch Fachärzte für Hämatologie und Onkologie erfolgen. Für die stetige Verbesserung der Therapie der heterogenen Gruppe der Marginalzonenlymphome ist die Behandlung möglichst vieler Patienten im Rahmen von klinischen Studien als auch die Aufnahme in das seit 2015 und von der deutschen Krebshilfe unterstützte „Deutsche Marginalzonenlymphomregister“ von großer Bedeutung. Die 2017 gegründete „German Lymphoma Alliance e.V.“ möchte in Zusammenarbeit mit dem Kompetenznetz Maligne Lymphome e.V. die klinische Versorgung von Patienten mit der seltenen Erkrankung eines Marginalzonenlymphoms weiter optimieren. Zukünftige Studien im Bereich der Marginalzonenlymphome als auch das „Deutsche Marginalzonenlymphomregister“ werden vom Universitätsklinikum und Comprehensive Cancer Center Ulm aus koordiniert.

Literatur

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Thieblemont C, Cascione L, Conconi A, et al.: A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017; 130: 1409-17.

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Thieblemont C, Molina T, Davi F: Optimizing therapy for nodal marginal zone lymphoma. Blood 2016; 127: 2064-71.

Sriskandarajah P, Dearden CE: Epidemiology and environmental aspects of marginal zone lymphomas. Best Pract Res Clin Haematol 2017; 30: 84-91.