GABe2016

Das Ziel der Studie ist die Bewertung, ob die Kombination von Obinutuzumab/Bendamustin einer Obinutuzumab-Monotherapie bei Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand hinsichtlich Antilymphom-Aktivität (Primärer Endpunkt), Nebenwirkungen und Lebensqualität überlegen ist. Für die Bestimmung der Anti-Lymphomaktivität wird als primärer Endpunkt das ereignisfreie Überlegen (event free survival = EFS) festgelegt. Dieses ist definiert als die Zeit vom Tag der Randomisation bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder zum Tod egal welcher Ursache oder bis zur Einleitung einer neuen Anti-Lymphom-Therapie.

• „Medically non-fit“ definiert durch ECOG > 2 oder ECOG 0-2 mit Komorbiditäten, durch die eine intensive Therapie nach Einschätzung des Prüfarztes nicht möglich ist
• Dokumentation von CIRS-G, IADL, G8 and ECOG vor Therapiestart
• Follikuläres Lymphom Grad 1, 2 oder 3A, histologisch bestätigt, bei gleichzeitiger Verfügbarkeit von Material für das zentrale Review
• Ann Arbor Stadium III/IV oder Stadium II ohne Option auf kurative Radiotherapie
• Alter ≥ 18 Jahre
• Keine vorausgegangene Lymphomtherapie
• Therapiebedürftigkeit, definiert durch mindestens eines der folgenden Symptome oder Kriterien:

• Lymphombulk wie in den GELF-Criterien definiert (nodale oder extranodale Tumormasse von > 7cm im größerer Durchmesser)
• Vorhandensein von B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10% des normalen Körpergewichtes innerhalb von 6 Monaten)
• hämatopoietische Insuffizienz (mindestens eine der folgenden Beobachtungen: Granulozytopenie < 1500 /μl, Hb < 10 g/dl, Thrombozytopenie < 100.000 /μl)
• Organkompression (compressive syndrome)
• Maligne Ergüsse (Pleuraerguss / Aszites)
• symptomatische nodale oder extranodale Manifestationen

• Mindestens eine zweidimensional messbare Läsion (größter Durchmesser > 1.5 cm meßbar mit CT oder MRT)
• Adäquate hämatologische Funktion (außer wenn Abweichungen durch das NHL verursacht sind), definiert wie folgt:

• Hämoglobin ≥ 9.0 g/dL
• Neutrophile Granulozyten
• Thrombozyten > 75000 /μl

• Frauen, die weder stillen noch schwanger sind, eine hocheffektive Kontrazeption anwenden und zustimmen, weder während der Teilnahme an der Studie noch in den 18 Monaten danach schwanger zu werden)
• Männer, die zustimmen, weder während der Teilnahme an der Studie noch in den 18 Monaten danach ein Kind zu zeugen.
• Unterzeichnete Einverständniserklärung

• Patienten, die in der Lage sind eine intensivere Immunochemotherapie (wie z.B. R-CHOP) zu tolerieren
• Hochmaligne Transformation (sekundär zum niedrig malignen FL)
• Follikuläres Lymphom Grad IIIB
• Aktive oder anamnestisch bekannte Lymphom-Erkrankung des ZNS (entweder ZNS-Lymphom oder leptomeningealer Befall)
• Regelmäßige Kortikosteroid-Einnahme in den letzten vier Wochen vor Studienbeginn, außer wenn die Predison-Dosisäquivalenz < 20mg/Tag betrug
• Vorliegen oder Anamnese von anderen malignen Erkrankungen (in den letzten 3 Jahren) außer einer Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankung oder adäquat behandelten in-situ-Zervix-Karzinoms.
• Größerer chirurgischer Eingriff (mit Ausnahme von Lymphknotenbiopsien) innerhalb von 4 Wochen vor Therapiebeginn
• Notwendigkeit der sofortigen Zytoreduktion
• Schwere Erkrankungen, die die Studienbehandlung bzw. deren sichere Durchführung beeinträchtigen könnten (z.B. andauernde Infektionen, unkontrollierter Diabetes Melltus, Magengeschwüre, unkontrollierte aktive Autoimmunerkrankungen)
• Schwere Leberfunktionsstörungen (Serum Bilirubin > 3.0 mg/dl)
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen murines Eiweiß
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der eingesetzten Studienmedikamente
• Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung für Lymphomerkrankungen innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss
• Positive Testergebnisse für chronische HBV-Infektion (positives HBsAg) (Test verpflichtend) Patienten mit okkulter oder abgelaufener HBV Infektion (negatives HBsAg und positiver Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, falls keine HBV-DNA nachweisbar ist, vorrausgesetzt sie stimmen einer monatlichen HBV-DNA-Analyse zu). Patienten, die durch Impfung oder ausgeheilte Hepatitis B protektive Antikörper-Titer aufweisen, können eingeschlossen werden.
• Positives Testergebnis für Hepatitis C (HCV Antikörper-Serologie verpflichtend) Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden, können nur dann eingeschlossen werden, wenn der HCV-RNA-Nachweis mittels PCR negativ bleibt.
• Bekannte Anamnese für positive HIV-Serologie
• anamnestisch bekannte PML
• Lebendimpfung innerhalb von 28 Tage vor Studieneinschluss
• Vorherige Organ-, Knochenmark-, oder peripheren Blutstammzelltransplantation
• Alle anderen gleichzeitig existierenden medizinischen oder psychischen Umstände, die einer Teilnahme in der Studie entgegen stehen oder die Fähigkeit einschränken, Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie zu erkennen

Die Randomization erfolgt zwischen Obinutuzumab-Monotherapie versus Obinutuzumab plus Bendamustin jeweils gefolgt von einer Obinutuzumab Konsolidierung

Therapiepläne

Arm A: Obinutuzumab Monotherapie

Obinutuzumab 1000 mg an Tag 1 von jedem Zyklus (Zyklendauer 28 Tage) sowie an den Tagen 8 und 15 des ersten Zyklus

Wenn mindestens eine “stable disease” erreicht wurde:
Obinutuzumab Konsolidierung mit 1000 mg in den Wochen 21, 29, 37 and 45

Arm B: Obinutuzumab plus Bendamustin

Obinutuzumab 1000 mg an Tag 1 von jedem Zyklus (Zyklendauer 28 Tage) sowie an den Tagen 8 und 15 des ersten Zyklus
plus
Bendamustin 70 mg/m2 iv an den Tagen1+2 jedes Zykluses (Zyklendauer 28 Tage)

Wenn mindestens eine “stable disease” erreicht wurde:
Obinutuzumab Konsolidierung mit 1000 mg in den Wochen 21, 29, 37 and 45