WM
Morbus Waldenström (WM)

CZAR-1

Aktive Studien
Studieninformationen
Wirksamkeit und Sicherheit von Carfilzomib in Kombination mit Ibrutinib im Vergleich zu Ibrutinib-Monotherapie bei Morbus Waldenström (CZAR-1)
Aktive Studien
Zuständige Gesamtstudie
Sponsor

Albert-Einstein-Allee 11 89081 Ulm

Leiter der klinischen Prüfung (LKP)

Prof. Dr. med. Christian Buske

Studiengruppen/-zentrale

Institut für Experimentelle Tumorfoschung am CCC Ulm (UK Ulm)
Tel.: +49 (0)731-500 65-801
Fax: +49 (0)731-500 65-802
sekretariat@cccu-iet.de

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ZIELE
Primäres Prüfziel

Das primäre Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit von Carfilzomib in Kombination mit Ibrutinib im Vergleich zu Ibrutinib allein bei Patienten mit unbehandeltem oder rezidiviertem Morbus Waldenström zu untersuchen.


Primärer Studienendpunkt:
Komplettremission (Complete Remission; CR) oder sehr gute Teilremission (Very Good Partial Remission; VGPR) 12 Monate nach Beginn der Behandlung unter Verwendung der auf der sechsten IWWM aktualisierten Ansprechkriterien (CR/VGPR).

Sekundäre Prüfziele für die Behandlungsarme:

Sekundäre Studienendpunkte:
Ansprechrate (CR, VGPR, PR, MR) und ORR (CR, VGPR, PR) 12 und 24 Monate nach Behandlungsbeginn, bestes Ansprechen, Zeit bis zum besten Ansprechen, Zeit bis zum ersten Ansprechen, Zeit bis zum Therapieversagen, Dauer der Remission, progressionsfreies Überleben, ursachenspezifisches Überleben, Gesamtüberleben, Sicherheit, Lebensqualität.



DESIGN
Phase
Phase III
Zentren
Multizentrisch
Datenerhebung
Prospektiv,Randomisiert
Interventionsgruppen
Zweiarmig
Verblindung
Open Label
Art
Erkrankung
Diagnose
Non-Hodgkin-Lymphome: Morbus Waldenström
Diagnosenbeschreibung

therapiebedürftig

Mutation
Stadium
PATIENTEN
Alter
18 - 99 Jahre
Einschlusskriterien
  • Nachgewiesene klinisch-pathologische Diagnose des MW nach Definition des „Consensus-Panels 1“ des Zweiten Internationalen MW-Workshops. Die histopathologische Diagnose muss innerhalb der letzten 4 Monate vor Randomisierung erfolgen. Zusätzlich müssen vor Randomisierung Pathologieproben für die Bestimmung des Mutationsstatus von MYD88 und CYCR4 an das nationale pathologische Referenzzentrum geschickt werden. Die Immunphänotypisierung wird in jedem Zentrum durchgeführt und lokal aufbewahrt.
  • Neu aufgetretener und rezidivierter/refraktärer MW unabhängig vom Genotyp.
  • Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien für den Beginn der Behandlung gemäß der Konsensusempfehlung des 7. MW-Workshop erfüllen:
    • Rezidivierendes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit
    • Hyperviskosität
    • Symptomatische oder „bulk“ (≥ 5 cm maximaler Durchmesser)
    • Lymphadenopathie
    • Symptomatische Hepatomegalie und/oder Splenomegalie
    • Symptomatische Organomegalie und/oder Organ- oder Gewebeinfiltration
    • Periphere Neuropathie aufgrund des MW
    • Symptomatische Kryoglobulinämie
    • Kälteagglutinin-Anämie
    • IgM-abhängige immunhämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie
    • Nephropathie aufgrund des MW
    • Amyloidose aufgrund des MW
    • Hämoglobin ≤ 10 g/dL (Patienten sollten mindestens 7 Tage vor dem Hämoglobin-Screening keine Erythrozyten-Transfusion erhalten)
    • Thrombozyten < 100 x 109/L (verursacht durch Knochenmarkinfiltration des Lymphoms)
    • Monoklonales Serumprotein > 5g/dl, auch ohne offenkundige klinische Symptome
    • IgM Serumkonzentration ≥ 5 g/dL
    • Und andere MW-assoziierten MW-relevanten Symptome
  • World Health Organization (WHO)/ECOG Leistungsstatus ≤ 2
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40% nach Beurteilung im transthorakalen Echokargiogramm (TTE)
  • Alter ≥ 18 Jahre (männlich und weiblich)
  • Lebenserwartung > 3 Monate
  • Baseline Thrombozytenzahl > 50x109/L, absolute Neutrophilenzahl > 0,75x109/L (sofern nicht durch Knochenmarkinfiltration des Lymphoms verursacht)
  • Erfüllen der folgenden Laborparameter während des Screeningbesuchs innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung:
    • ASAT (SGOT): < 3 x obere Normwertgrenze des Labornormwertes des Prüfzentrums
    • ALAT (SGPT): < 3 x obere Normwertgrenze des Labornormwertes des Prüfzentrums
    • Gesamtbilirubin: < 1,5 x obere Normwertgrenze des Labornormwertes des Prüfzentrums, es sei denn es besteht ein klarer Zusammenhang zur Erkrankung (außer bei Gilbert-Syndrom)
    • Serumkreatinin: ≤ 1,5 x obere Normwertgrenze des Labornormwertes des Prüfzentrums
  • Frauen im gebärfähigen Alter (Women of childbearing potential, WOCBP), d.h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zum Eintritt der Postmenopause, müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Therapie mit Ibrutinib oder Carfilzomib bis zu 6 Monate nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Männer müssen damit einverstanden sein, während der Studienbehandlung und 6 Monate nach Therapieende kein Kind zu zeugen und ihrer Partnerin zu raten, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer müssen nach der letzten Dosis Carfilzomib oder Ibrutinib mindestens 6 Monate lang auf eine Samenspende verzichten.
  • Jeder Patient muss eine Einwilligungserklärung in einer fließenden Sprache des Patienten unterschreiben, die besagt, dass er den Zweck der Studie und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, sich an die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen zu halten.
Ausschlusskriterien
  • Vorbehandlung mit den folgenden Substanzen:
    • Vorherige Behandlung mit Ibrutinib oder BTK-Inhibitoren.
    • Vorherige Behandlung mit Carfilzomib. Eine vorherige Behandlung mit anderen Proteasom-Inhibitoren ist erlaubt, sofern die Patienten nicht refraktär waren, d.h. eine Remissionsdauer von ≥ 6 Monate hatten. Vorherige Plasmapherese und kurzzeitige Verabreichung von Kortikosteroiden ≤ 6 Wochen in einer Dosis, die ≤ 20 mg/Tag Prednison entspricht, ist ebenfalls erlaubt.
  • Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung (vor allem in Behandlung befindlich), die die Teilnahme an dieser klinischen Prüfung beeinträchtigen kann.
  • Aktive HIV, HBV oder HCV Infektion (siehe Prüfplan Abschnitt 8.4.12.9)
  • ZNS-Befall durch das Lymphom
  • Vorherige nicht-lymphoide maligne Erkrankung mit folgenden Ausnahmen: adäquat behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächlicher Blasenkrebs, asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte Metastasen und ohne Notwendigkeit einer Therapie oder nur einer Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen für ≥ 1 Jahr vor Studieneinschluss, anderer Krebs der Stadien 1 oder 2, der mit einer heilenden Absicht behandelt wird und sich zu dem Zeitpunkt für ≥ 3 Jahre in vollständiger Remission befindet.
  • Unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf:
    • Unkontrollierter Diabetes mellitus (gekennzeichnet durch metabolische Entgleisung und/oder schwere durch den Diabetes mellitus verursachte unkontrollierte Organschäden)
    • Chronische, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA III oder IV) oder LVEF < 40%
    • Instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Randomisierung
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörung, die symptomatisch ist oder einer Behandlung bedarf, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie
    • Bekannte Perikarderkrankung
    • Malabsorptionssyndrom, Erkrankungen mit signifikanter Beeinträchtigung der Gastrointestinalfunktion, Resektion des Magens oder Dünndarms, Colitis ulzerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder vollständiger Darmverschluss
    • Primäre Amyloidose
  • Kürzlich durchgeführte größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung
  • Bekannte Zirrhose (bei Child-Pugh-Klassifikation C)
  • Chemotherapie mit zugelassenem oder experimentellem Krebstherapeutikum innerhalb von 21 Tagen vor Randomisierung
  • Glukokortikoidtherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, die eine kumulative Dosis von 160 mg Dexamethason oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide übersteigt
  • Fokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung. Bestrahlungstherapie mit einem ausgedehnten Feld, das ein signifikantes Volumen an Knochenmark enthält, innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung (d.h. die vorherige Bestrahlung muss weniger als 30% des Knochenmarks betragen haben)
  • Kontraindikation gegenüber einem der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützenden Behandlungen, einschließlich der Überempfindlichkeit gegen antivirale Medikamente
  •  Überempfindlichkeit zu den aktiven Studiensubstanzen oder zu einem Bestandteil von ihnen
  • Aktive Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung, die die Behandlung mit systemischen Antibiotika, antiviralen Medikamenten (außer antiviraler Therapie gegen Hepatitis B) oder antifungalen Medikamenten erfordert. Solche Infektionen müssen vor Beginn der Studienbehandlung vollständig ausgeheilt sein
  • Aszites, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine Parazentese erfordern
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck > 159 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 99 mmHg trotz optimaler Behandlung (gemessen in Übereinstimmung mit den Leitlinien der European Society of Hypertension/European Society of Cardiology [ESH/ESC] 2013)
  • Schlaganfall oder intrakranielle Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Bekannte interstitielle Lungenerkrankung
  • Pleuraergüsse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine Thorakozentese erfordern
  • Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung
  • Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50% des vorhergesagten Normalwertes
  • Bekanntes schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation oder zum Zeitpunkt des Screenings eine FEV1 von < 50% des vorhergesagten Normalwertes
  • Autologe oder allogene Stammzelltransplantation weniger als 100 Tage vor der Randomisierung
  • Impfung mit lebenden, abgeschwächten Impfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung
  • Patienten, die starke oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren für Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) benötigen
  • Patienten, die eine unkontrollierte Blutungsstörung haben oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Antikoagulans (z.B. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten) benötigen
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf eine andere klinisch bedeutsame Erkrankung (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfers oder des Sponsors, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.
  • Patientin, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Studienbehandlung schwanger ist oder stillt (und nicht damit einverstanden ist, das Stillen abzubrechen) oder plant, schwanger zu werden
  • Vulnerable Patienten, z.B. Patienten, die nicht in der Lage sind, eine Einwilligungserklärung zu geben (schwere Demenz oder Psychose, Patienten, die in Haft gehalten werden)
  • Teilnahme an einer weiteren klinischen Prüfung innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung bei dieser Studie
THERAPIE
Intervention

Arm A (Carfilzomib / Ibrutinib):
Die Patienten werden mit Ibrutinib bis zum Nachweis einer Progression, oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wird, behandelt. Die Patienten erhalten zusätzlich Carfilzomib für zwei Jahre.

  • Ibrutinib (Kontinuierliche Behandlung)
    420 mg p.o. täglich bis zur Progression oder nicht tolerabler Toxizität
  • Carfilzomib
    Zyklus 1 (Tag 1-28)*
    20mg/m2 i.v. Tag 1
    70 mg/m2 i.v. Tag 8, 15 eines 28 Tage-Zyklus

    Zyklus 2-12 (28 Tage-Zyklen)*

    70mg/m2 i.v. Tag 1, 8, 15 eines 28 Tage-Zyklus

    Zyklus 13-24 (28 Tage-Zyklen )*

    70mg/m2 i.v. Tag 1,15 eines 28 Tage-Zyklus

Arm B (Ibrutinib alleine):
Patienten werden mit Ibrutinib bis zur Progression oder nicht tolerabler Toxizität behandelt.

  • Ibrutinib (Kontinuierliche Behandlung)
    420 mg p.o. täglich bis zur Progression oder nicht tolerabler Toxizität
Substanz
Sonstiges
<p><strong>Follow-up Phase</strong><br />Alle Patienten, die die Behandlung wegen nicht tolerierbarer Toxizität beenden, gehen in die Nachbeobachtung über, während der ersten 2 Jahre alle 3 Monate und während der nächsten drei Jahre alle 6 Monate oder bis Progression.</p> <p><strong>Survival Follow-up Phase</strong><br />Alle Patienten mit Progression werden hinsichtlich des Überlebens alle 6 Monate bis zum Ende der Studie (7 Jahre nach Einschluss des ersten Patienten) oder bis zum Tod beobachtet.</p> <p>Eine <strong>Prophylaxe zur HZV-Reaktivierung</strong> ist für alle Patienten, die während der Behandlungsphase mit Carfilzomib behandelt werden, obligatorisch. Eine akzeptable antivirale Therapie umfasst Acyclovir (z.B. 400mg p.o. 3 mal täglich), Famcyclovir (z.B. 125mg p.o. zweimal täglich) oder Valacyclovir (z.B. 500mg p.o. zweimal täglich). Prophylaktisches Dexamethason (4 mg) ist vor der ersten Carfilzomib-Infusion und für spätere Carfilzomib-Infusionen wie angegeben obligatorisch.</p>
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Ulm (1)

Klinik für Innere Medizin III

Berlin Kreuzberg (1)

Hämatologie und Onkologie

Bremen (1)

Medizinische Klinik II: Hämatologie und internistische Onkologie

Dresden (1)

Gemeinschaftspraxis Mohm/Prange-Krex (Dresden)

Hamburg (1)

Onkologische Praxis Lerchenfeld (Hamburg)

Hannover (1)

Onkologisches Ambulanzzentrum Drs. Gaede, Ehlers ... Koenigsmann (OAZ Hannover)

Landshut (1)

Hämatologisch-onkologische Tagesklinik Vehling-Kaiser (Landshut)

München (1)

III. Medizinische Klinik Hämatologie/Onkologie

Mutlangen (1)

Zentrum für Innere Medizin

Neumünster (1)

Hämatologie, Onkologie & Nephrologie

Paderborn (1)

Klinik für Hämatologie und Onkologie | Brüderkrankenhaus St. Josef

Rostock (1)

Zentrum für Innere Medizin, Med. Klinik III

Trier (1)

Innere Medizin I

Würzburg (1)

Hämatologisch-Onkologische Schwerpunktpraxis Würzburg

Dokumente (passwortgeschützt)

Der Zugang zu den vollständigen Studienprotokollen und Ethikvoten wird aus Gründen der Vertraulichkeit nur passwortgeschützt angeboten. Ärzte, die in der Patientenversorgung tätig sind, und Mitarbeiter aus dem Gesundheitswesen (z.B. Studienpersonal, MDK, Apotheker etc.) können einen Zugang beantragen. Die Benutzer- und Dokumentenverwaltung erfolgt in Kooperation mit dem Study and Site Management System der Uniklinik Köln.

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