COPA-R-CHOP

2-jähriges progressionsfreies Überleben [Zeitrahmen: Vom Tag der Aufnahme in die Studie bis zum Eintreten des Ereignisses (Fortschreiten der Krankheit, Rückfall, Tod aufgrund einer anderen Ursache), bewertet bis zu 4 Jahren. ]

Zeitspanne, in der ein Patient ohne Fortschreiten oder Rückfall der Krankheit lebt.

•  Gesamtüberleben
• Ereignisfreies Überleben
• Rate kompletter Remissionen
• Rate partieller Remissionen
• Gesamtansprechrate
• Progressionsrate
• Rezidivrate
• Dauer des Ansprechens
• Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AEs und SAEs)
• Rate der behandlungsbedingten Todesfälle
• Therapiezyklen (Anzahl)
• Therapiezyklen (Dauer)
• Verwendete Medikamente
• Ergebnis nach Lymphombiologie

1. Histologisch bestätigtes

   • DLBCL (NOS) oder
   • Aggressives B-Zell-Lymphom mit MYC und BCL2 und/oder BCL6 Umlagerungen oder
   • Aggressives B-Zell-Lymphom (NOS)
   • Follikuläres Lymphom Grad 3B (Primärdiagnose ohne indolentes Lymphom in der Anamnese) mit einer diagnostischen Biopsie, die innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn durchgeführt wurde, und Material, das für eine zentrale Überprüfung und ergänzende wissenschaftliche Analysen zur Verfügung steht
2. 18-80 Jahre alt
3. Internationaler Prognoseindex (IPI): 2-5
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

6. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und 6 Monaten nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung. Eine Frau hat ein gebärfähiges Potenzial, d. h. sie ist fruchtbar, ab dem Beginn der Menarche bis zur Menopause, sofern sie nicht dauerhaft steril ist. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Follikel-stimulierender Hormonspiegel (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, den Patienten zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann (Ausfallrate von weniger als 1%), z. B. Intrauterinpessar, intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft steril.

7.  Angemessene Laborgrundwerte, die nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben wurden:
   
   Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (<3 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilums oder dokumentierter Leberbeteiligung oder mit Gallenstauung aufgrund von Lymphomen)

8. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom)

9. Lipase ≤ 1,5 x ULN

10. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml / min / 1,73 m2 gemäß der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Wenn das Ziel nicht erreicht wird, kann diese Bewertung nach mindestens 24 Stunden entweder nach der CKD-EPI-Formel oder durch 24-Stunden-Probenahme einmal wiederholt werden. Wenn das spätere Ergebnis innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, kann es stattdessen verwendet werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen.

11. INR und PTT ≤ 1,5 x ULN
12. Thrombozytenzahl ≥ 75.000 / mm³
13. Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g / dl
14. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 / mm³
15. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50%
16. Keine vorherige Lymphomtherapie
17. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Vor jedem studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.

Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Vorherige Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen sind, dürfen nicht erneut an der Studie teilnehmen..
2. Vorherige (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparaten.

3. Enge Zugehörigkeit zum Untersuchungsort; z.B. ein enger Verwandter des Ermittlers, abhängige Personen (z. B. Angestellter oder Student des Untersuchungsortes).

   Ausgeschlossene Erkrankungen:

4. Diabetes mellitus Typ I oder II mit HbA1c> 8,5% beim Screening oder Nüchternplasmaglucose> 160 mg / dl beim Screening
5. Anamnese oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung und / oder einer stark beeinträchtigten Lungenfunktion (wie vom Prüfer beurteilt)
6. Bekannte Lymphombeteiligung des Zentralnervensystems
7. HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus)
8. Hepatitis B (HBV) und C (HCV) Infektion. Patienten mit serologischen Markern der HBV-Immunisierung aufgrund einer Impfung (HBsAg-negativ, Anti-HBc-negativ und Anti-HBs-positiv) sind einschließbar
9. CMV-PCR positiv zu Studienbeginn

10. Frühere oder gleichzeitige Anamnese von Malignitäten innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

    • Zervixkarzinom in situ
    • Nicht-Melanom-Hautkrebs
    • Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Carcinoma in situ] und T1 [Tumor dringt in die Lamina propria ein])
    • Lokalisierter Prostatakrebs
11. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Blutungen oder Blutungen ≥ CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
12. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
13. Proteinurie von ≥ CTCAE Grad 3, bewertet durch eine 24-Stunden-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis> 3,5 an einer zufälligen Urinprobe
14. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
15. Herzinsuffizienz> Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA)
16. Instabile Angina (Angina-Symptome in Ruhe), neu auftretende Angina (begonnen innerhalb der letzten 3 Monate)
17. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn des Testarzneimittels
18. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
19. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
20. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen> CTCAE Grad 2
21. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck> 150 mmHg oder diastolischer Druck> 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung)
22. Bekannte Vorgeschichte von medikamenteninduzierten Leberschäden, alkoholischen Lebererkrankungen, alkoholfreier Steatohepatitis, primärer biliärer Zirrhose, anhaltender extrahepatischer Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portaler Hypertonie
23. Anhaltende entzündliche Darmerkrankung
24. Anamnese oder aktuelle Autoimmunerkrankung
25. Vorherige Behandlung mit PI3K-Inhibitoren
26. Jede andere gleichzeitig bestehende medizinische oder psychische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie ausschließt oder die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigt
27. Die Patientin ist schwanger (β-HCG-positiv) oder stillt
28. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Copanlisib oder einen der Hilfsstoffe von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und / oder Prednison

Alle Patienten erhalten  6 Zyklen der Immunchemotherapie R-CHOP im Abstand von zwei Wochen mit folgender Dosierung pro Zyklus:

Rituximab: 375 mg/m²
Cyclophosphamid: 750 mg/m²
Doxorubicin: 50 mg/ m²
Vincristin: 1.4 mg/m² (Dosis begrenzt auf  2 mg oder 1 mg für Personen über 60 J.)
Prednisolon: 500 mg.

Zusätzlich wird Copanlisib in einer Dosis von 60 mg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage Zyklus von R-CHOP bei den ersten 6 Patienten verabreicht.

Wenn bei nicht mehr als einem dieser 6 Patienten während Zyklus 1 eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, werden weitere 6 Patienten mit 60 mg aufgenommen und mindestens 1 Zyklus lang behandelt, bevor der Phase-II-Teil der Studie geöffnet wird.

Wenn bei 2 oder mehr der ersten 6 Patienten während Zyklus 1 eine DLT beobachtet wird, wird die Copanlisib-Dosis an den Tagen 1 und 8 für die nächsten 6 Patienten auf 45 mg reduziert. Die Daten der Sicherheits-Run-In-Analyse (die ersten 12 Patienten) werden dem Data Safety Monitoring Board vorgelegt und die empfohlene Phase-2-Dosis bestimmt.