CLL16

• Vom Prüfer bewertetes progressionsfreies Überleben (PFS)

Sekundäre Endpunkte:

• Minimale und messbare Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut (PB) und im Knochenmark (KM) zum finalen Restaging ((Staging 5) Zyklus 15 Tag 1 für Patienten im GVe-Studienarm, Zyklus 14 Tag 14 für Patienten im GAVe-Studienarm)
• MRD im PB im Zyklus 27 Tag 1 für alle Patienten (Ende der Erhaltung für Patienten im GAVe-Studienarm, mit minimaler und messbarer Resterkrankung nach 14 Zyklen der GAVe-Be-handlung)
• Gesamtansprechrate (ORR; gemäß iwCLL-Richtlinien) zum Tag 1 des Zyklus 15
• Rate des Kompletten Remissionen ( (complete remission rate, CRR; gemäß iwCLL-Leitlinien) im Zyklus 15
  • Gesamtüberleben (overall survival, OS)
  • Ereignisfreies Überleben (event-free survival, EFS)
  • Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR)
  • Zeit bis zur nächsten Behandlung (time to next treatment (TTNT)

Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Hochrisikopatienten, defi-niert als Patienten mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren: 17p-Deletion, TP53-Mutation oder komplexem Karyotyp

Wichtigste Einschlusskriterien:
• Dokumentierte, behandlungsbedürftige CLL und SLL nach iwCLL-Kriterien
• Alter mindestens 18 Jahre
• Mindestens einer der folgenden Risikofaktoren: 17p-Deletion, TP53-Mutation oder komplexer Karyotyp (definiert als das Vor-handensein von 3 oder mehr chromosomalen Aberrationen in 2 oder mehr Metaphasen).
• Lebenserwartung ≥ sechs Monate
• Adäquate Knochenmarkfunktion, angezeigt durch eine Throm-bozytenzahl >30 x10^9/l
• Kreatinin-Clearance ≥ 30ml/min
• Adäquate Leberfunktion, angezeigt durch ein Gesamtbilirubin ≤ 2 x, AST/ ALT ≤ 2,5 x den institutionellen ULN-Wert, sofern nicht direkt auf die CLL des Patienten oder auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Negativer Test auf Hepatitis B (HbsAg-negativ und Anti-HBc-negativ; Patienten mit positivem Anti-HBc-Test können einge-schlossen werden, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist und die HBV-DNA-PCR jeden Monat bis 12 Monate nach dem letz-ten Behandlungszyklus durchgeführt wird) oder Hepatitis C (negativer Test auf Hepatitis-C-RNA innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung für das Studienscreening (d. h. PCR nur erforderlich, wenn die Serologie positiv war))
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) Status 0-2

Wichtigste Ausschlusskriterien:
• Jegliche vorherige CLL-spezifische Therapien (ausgenommen Kortikosteroid-Behandlung, die als Vorphase verabreicht
CLL16 Synopse, Version 1.0, 11. Mai 2021 page 8 of 19
wurde; innerhalb der letzten 10 Tage vor Beginn der Studien-behandlung sind nur Dosis-Äquivalente bis 20 mg Prednisolon erlaubt)
• Keine Hochrisikoerkrankung (also keine 17p-Deletion, keine TP53-Mutation, kein komplexer Karyotyp)
• Ein individueller Komorbiditäts-Score von 4 gemäß der CIRS-Definition (z. B. fortgeschrittene Herzerkrankung (NYHA-Klasse 3 oder 4), die die Fähigkeit, die Studienbehandlung zu erhalten, einschränkt, oder eine andere lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstö-rung eines Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Absorption oder den Metabolismus der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte (z. B. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder beein-trächtigte Resorption im Magen-Darm-Trakt).
• Transformation der CLL (Richter-Transformation)
• Andere Malignome als CLL, die derzeit systemische Therapien erfordern
• Unkontrollierte oder aktive HIV/PML-Infektion oder eine andere aktive Infektion
• Antikoagulation mit Warfarin oder Phenoprocoumon
• Schwangere Frauen und stillende Mütter

GAVe-Arm:
Die Induktion besteht aus insgesamt 14 Zyklen: Acalabrutinib wird über 14 Zyklen mit einer Dauer von jeweils 28 Tagen gegeben. Die Behand-lung mit Acalabrutinib beginnt am Tag 1 des ersten Zyklus bis zum Tag 28 des Zyklus 14. Die Infusionen mit Obinutuzumab werden über 6 Zyk-len verabreicht, beginnend mit Tag 1 des zweiten Zyklus. Die tägliche Einnahme von Venetoclax mit einer wöchentlichen Dosis-Titration bis zur endgültigen Dosisstufe beginnt am Tag 1 des dritten Zyklus.

GVe Arm:
Die Behandlung besteht aus insgesamt 12 Zyklen mit einer Dauer von jeweils 28 Tagen: sechs Zyklen bestehend aus der Kombination aus Ve-netoclax und Obinutuzumab, gefolgt von sechs Zyklen mit Venetoclax als Monotherapie. Während des ersten Zyklus wird Obinutuzumab intra-venös an den Tagen 1 (und 2), 8, 15 und am Tag 1 des folgenden Zyklus verabreicht. Die kontinuierliche tägliche Verabreichung von Venetoclax mit einer wöchentlichen Dosis-Titration bis zur Zieldosis beginnt am Tag 22 des ersten Zyklus.