Die Deutsche PTLD Studiengruppe wurde 1999 gegründet, um die vorhandene Kompetenz zu Lymphom- und Tumorerkrankungen im Kontext von Organtransplantation, in Forschung und Versorgung zusammenzuführen und so die Gewinnung neuer Erkenntnisse zur effektiven Bekämpfung dieser Erkrankungen und den Transfer der Forschungsergebnisse in die Versorgung zu beschleunigen. Die Studiengruppe umfasst eine Vielzahl von Mitgliedern transplantationsmedizinisch und/oder onkologisch tätiger Ärzte und Wissenschaftler aus allen medizinischen Versorgungsstrukturen im Gesamtbereich der Bundesrepublik Deutschland und in Österreich. Seit 2010 ist die Deutsche PTLD Studiengruppe ein eingetragener gemeinnützigen Verein (DPTLDSG e.V.)

Leiter der Studiengruppe ist Prof. Dr. med. Ralf Ulrich Trappe, Chefarzt der Medizinischen Klinik II für Hämatologie und Onkologie am Ev. Diakonie-Krankenhaus Bremen. 

2001 etablierte sich aus den verschiedenen wissenschaftlichen Forschungsgruppen einzelner europäischer Länder das europäische PTLD Netzwerk (EPN). Die Koordination dieses Netzwerks liegt bei der DPTLDSG e.V. und ihrem Leiter Prof. Dr. med. Ralf Ulrich Trappe und der Französichen PTLD Studiengruppe und ihrem Leiter Dr. Sylvain Choquet, Service d'Hématologie, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris. 

Da Organtransplantationen heute zur klinischen Standardversorgung gehören und Patienten, die erfolgreich transplantiert wurden, oft Jahrzehnte lang davon profitieren, richtet sich das Augenmerk mehr und mehr auf Spätkomplikationen wie z.B. PTLD. Zusätzlich kann diese Erkrankung auch als Modell zur Erklärung der Pathogenese lymphoproliferativer Erkrankungen bei immunkompetenten Patienten dienen. Die PTLD Studiengruppe e.V. legt den Schwerpunkt ihrer Arbeit auf Grundlagen- und klinische Forschung.

DPTLDSG e. V.

Gründung

Die Deutsche PTLD Studiengruppe wurde 1999 als Projektgruppe der transplantationsmedizinischen und hämato-onkologischen Kliniken der Charité in Berlin gegründet. Anliegen der Gruppe war es, die vorhandene Kompetenz zu Lymphom- und Tumorerkrankungen im Kontext von Organtransplantation, in Forschung und Versorgung zusammenzuführen, um die Gewinnung neuer Erkenntnisse zur effektiven Bekämpfung dieser Erkrankungen und den Transfer der Forschungsergebnisse in die Versorgung zu beschleunigen. Seit Aufnahme ihrer Arbeit ist die Projektgruppe erheblich gewachsen und umfasst nun eine Vielzahl von Mitgliedern transplantationsmedizinisch und/oder onkologisch tätiger Ärzte und Wissenschaftler aus dem gesamten Bereich der Bundesrepublik Deutschland. Seit 2005 ist die Projektgruppe Mitglied im Kompetenznetz Maligne Lymphome. Zur Verstetigung der Arbeit der Projektgruppe wurde im Oktober 2010 ein eingetragener Verein gegründet (Vereinsregister Nr. VR 30000 B, Amtsgericht Charlottenburg, 14046 Berlin). Der Verein hat mit seiner Gründung die Aufgaben und Ressourcen der Deutschen PTLD Studiengruppe übernommen. 

Mitglieder und Ziele

Mitglieder des Vereins sind Einzelpersonen, die auf dem Gebiet der diagnostischen und therapeutischen Versorgung von Patienten nach Organtransplantation und/oder auf dem Gebiet der diagnostischen und therapeutischen Versorgung von Patienten mit malignen Lymphomen tätig sind. Der Verein fördert Wissenschaft und Forschung, fördert die Bildung und fördert das öffentlichen Gesundheitswesens. Der Vereinszweck wird insbesondere erreicht durch die Entwicklung und Durchführung von klinischen Studien und den Aufbau von Registern bei immunologisch kompromittierten Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen, durch die Durchführung und Unterstützung von klinischen und grundlagenwissenschaftlichen Forschungsprojekten, durch den Aufbau und die Förderung spezifischer klinischer Versorgungsstrukturen und durch die Förderung von enger interdisziplinärer Kooperation.


 

Mitgliedschaft

Die Mitgliedschaft wird in zwei Kategorien eingeteilt: (1) eine ordentliche Mitgliedschaft mit Stimmrecht und (2) eine assoziierte Mitgliedschaft ohne Stimmrecht. Ordentliches Mitglied des Vereins kann jede geschäftsfähige natürliche Person werden, die sich bereit erklärt, die Vereinszwecke zu unterstützen und die sich durch ihre berufliche Tätigkeit oder ihre Ausbildung mit der wissenschaftlichen Erforschung oder der Therapie transplantationsassoziierter Erkrankungen befasst. Von der ordentlichen Mitgliedschaft ausgeschlossen sind Personen, die interessengebunden sind (z.B. Vertreter der pharmazeutischen Industrie). Diesen steht eine assoziierte Mitgliedschaft offen. Der Antrag auf Mitgliedschaft ist in schriftlicher Form an den Vorstand zu richten.

Struktur

Die Organe des Vereins sind:

  • die Mitgliederversammlung
  • der Vorstand und
  • der Wissenschaftliche Beirat 

Die Aufgaben und Befugnisse der einzelnen Organe sind in der Satzung geregelt.

Wissenschaftlicher Beirat der DPTLDSG

Entsprechend der Satzung der DPTLDSG unterstützt der wissenschaftliche Beirat den Vorstand in fachlichen Angelegenheiten, insbesondere bei der Formulierung und Fortschreibung der Maßnahmen und Aktivitäten des Vereins und der Durchführung von Projekten und Studien. Er soll das Gesamtspektrum von kooperierenden universitären und nicht-universitären Kliniken und Institutionen, Fachgebieten und anderen Leistungsträgern des Gesundheitswesens repräsentieren und soll sich insgesamt mindestens aus drei Mitglieder der meist rekrutierenden Institutionen, einem Mitglied der kooperierenden Institute und einem Vertreter der pharmazeutischen Industrie zusammensetzen. Die Beiratsmitglieder, die nicht zugleich Vorstandsmitglieder des Vereins sein dürfen, werden auf Vorschlag des Vorstands in geheimer Abstimmung von der Mitgliederversammlung für die Dauer von zwei Jahren gewählt. 

Aktuelle Beiratsmitglieder der DPTLDSG

Bereich Hämatologie und Onkologie

Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen
Direktor der Klinik für Hämatologie
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45147 Essen

Prof. Dr. med. Christian Könecke
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover

Priv.-Doz. Dr. med. Christiane Pott
Medizinische Klinik II für Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel
Arnold Heller Strasse 3
24105 Kiel

Leiter der Studienzentrale

Dr. med. Heiner Zimmermann
Medizinische Klinik II für Hämatologie und Onkologie
Ev. Diakonie-Krankenhaus Bremen
Gröpelinger Heerstrasse 406-408
28239 Bremen

Leiter der Zellbank

Dr. med. Matthias Ritgen
Medizinische Klinik II für Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel
Arnold Heller Strasse 3
24105 Kiel

Fundraising

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Michael Kneba
Medizinische Klinik II für Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Arnold Heller Straße 3
24105 Kiel

Bereich Medizinische Statistik

Prof. Dr. med. Peter Schlattmann, MSc.
Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Dokumentation
Universitätsklinikum Jena
Bachstr. 18
07743 Jena

Vertreter der pharmazeutischen Industrie

Dr. med. Birgitta Happe
Medical Science Liaison Haematologie
Medical Affairs 
Roche Pharma AG
 

Vorstand der DPTLDSG

Vorsitzender

Prof. Dr. med. Ralf Ulrich Trappe
Ev. Diakonie-Krankenhaus gemeinnützige GmbH
Medizinische Klinik II: Hämatologie und Onkologie
Gröpelinger Heerstrasse 406-408
28239 Bremen
E-mail: rtrappe@gwdg.de

Stellvertretender Vorsitzender

Prof. Dr. med. Hanno Riess
Charite Centrum für Tumormedizin
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Campus Virchow Klinikum
Charite - Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
E-mail: hanno.riess@charite.de

Schriftführer

Prof. Dr. med. Ioannis Anagnostopoulos
Charite Centrum für diagnostiche und präventive Labormedizin
Institut für Pathologie CCM/CVK
Campus Mitte
Charite - Universitätsmedizin Berlin
Chariteplatz 1
10117 Berlin

Beisitzer

Prof. Dr. med. Martin Dreyling
Klinikum der Universität München - Campus Grosshadern
Medizinische Klinik III
Marchioninistrasse 15
81377 München

Prof. Dr. med. Nina Babel
Centrum für Translationale Medizin mit Schwerpunkt Immunologie und Transplantation
Marien Hospital Herne
Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
Hölkeskampring 40
44625 Herne

Verpflichtung zur Selbstlosigkeit

Der Verein ist selbstlos tätig. Er verfolgt ausschließlich und unmittelbar gemeinnützige Zwecke im Sinne des Abschnittes „Steuerbegünstigte Zwecke“ der Abgabenordnung (§§ 51 ff. AO). Der Verein verfolgt seine Zwecke neutral und unabhängig sowie nicht in erster Linie eigenwirtschaftlich.

 

Finanzierung durch Spenden

Der Verein finanziert seine Tätigkeit aus Spenden und ist in seiner Arbeit daher wesentlich auf Ihre Unterstützung angewiesen. Sie können die Studiengruppe sowohl durch Einzelspenden als auch durch regelmäßig wiederkehrende Spenden unterstützen. Zuwendungen an die Deutsche PTLD-Studiengruppe e.V. sind spendenbegünstigt. Die DPTLDSG e.V. erteilt bei Beträgen ab 50 Euro eine Spendenbescheinigung, die zur Steuerreduktion verwendet werden kann. Bei Beträgen unter 50 Euro kann der Überweisungsbeleg als Zuwendungsbestätigung dem Finanzamt eingereicht werden, vorausgesetzt, auf dem Überweisungsbeleg ist der Verwendungszweck und der letzte Freistellungsbescheid durch das Finanzamt angegeben.

Vereinskonto und Steuernummer
Deutsche PTLD Studiengruppe e.V.
Deutsche Apotheker und Ärztebank
Bankleitzahl: 300 606 01
Konto: 000 828 38 77 

Steuernummer Nr.: 27/640/51337
Finanzamt Berlin für Körperschaften I

Dauerausschreibung von Reisestipendien

Zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses schreibt die Deutsche PTLD Studiengruppe Stipendien zur Teilnahme an nationalen wie internationalen Kongressen für Ärzte und Wissenschaftler unter 35 Jahren aus. Bei internationalen Kongressen ist die Präsentation wissenschaftlicher Daten zu PTLD eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Bewerbung. Einer der Autoren der Präsentation muss Mitglied der DPTLDSG e.V. sein. Es wird ein kurzes Anschreiben mit der Darlegung der Notwendigkeit und des Bezuges zu den Zielen der Studiengruppe erwartet. Anträge können ganzjährig gestellt werden. Die Stipendien umfassen die Gebühren für die Kongressteilnahme sowie die Übernahme von Reisekosten. Die Entscheidung über die Gewährung entsprechender Stipendien liegt beim Vorstand. Über Anträge auf Reisestipendien im Umfang von bis zu 2.000,00 € entscheidet kurzfristig der Vorstandsvorsitzende. In allen anderen Fällen wird um eine frühzeitige Einreichung des Antrages gebeten.

Erfolge & Ziele

Erfolge

Die DPTLDSG konnte in großen, prospektiven Phase-II-Studien im Feld der lymphoproliferativen Erkrankungen nach Transplantation (PTLD) weltweit Therapiestandards etablieren und ist in den jeweiligen hämatologischen und transplantationsmedizinischen Fachgesellschaften führend an der Leitlinienentwicklung in Diagnostik und Therapie der PTLD beteiligt. Durch die klinischen Register der DPTLDSG konnten auch Daten zu seltenen Subgruppen der PTLD erhoben werden auf deren Basis evidenzbasierte Empfehlungen erfolgen können.

Ziele

Durch prospektive klinische Studien und Register sollen die risikoadaptierten, personalisierten Therapiekonzepte der DPTLDSG weiter fortentwickelt werden, um trotz zunehmendem Verzicht auf Chemotherapie die Heilungschancen bei PTLD weiter kontinuierlich zu verbessern.

Stellenwert der Rituximab Monotherapie in der Behandlung der PTLD

Stellenwert von CHOP in der Behandlung der PTLD

Sequentielle Therapie mit Rituximab und CHOP - der aktuelle Therapiestandard (Ergebnisse der PTLD-1 Studie)

Risikostratifizierte sequentielle Therapie mit Rituximab und CHOP (die PTLD-1/3 Studie)

Antivirale Therapie bei PTLD

Salvage Therapie bei PTLD

EBV-Viruslast im peripheren Blut

Behandlung seltener Subentitäten

Sonstige Studienergebnisse der DPTLDSG

Rituximab Monotherapie

Die gute Verträglichkeit und die hohen Ansprechraten machen monoklonale B-Zell-Antikörper aktuell zum wesentlichen Baustein der PTLD-Therapie, wobei bei Patienten mit PTLD Rituximab meist als Monotherapie eingesetzt wurde (4 Gaben im Abstand von jeweils 1 Woche, Dosis: 375 mg/m²). Es liegen aktuell drei größere, unabhängige, multizentrische, prospektive Phase II Therapiestudien zur Rituximab-Monotherapie nach Versagen einer vorherigen Reduktion der Immunsuppression vor. Die Therapiestudie der deutschen PTLD Studiengruppe (17 Patienten) ergab bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24.2 Monaten eine Rate von 52% kompletten Remissionen (9 von 17 Patienten). Partielle Remissionen wurden bei einem, minor Remissionen bei zwei Patienten beobachtet. 8 Patienten hatten eine stabile, ein Patient eine progrediente Erkrankung. Das mittlere ereignisfreie Überleben nach Erreichen einer kompletten Remission betrug 17.8 Monate. In der Therapiestudie der französische PTLD Studiengruppe (43 Patienten) werden eine Ansprechrate von 44.2% und eine Komplettremissionsrate von 27.9% beschrieben. Die jüngste Therapiestudie der spanischen Lymphom-Arbeitsgruppen GEL/TAMO, GELCAB und GOTEL zum Einsatz von Rituxmab bei PTLD (38 Patienten) beschreibt eine Ansprechrate von 53% und eine komplette Remissionsrate von 34%, die durch die Therapiefortführung mit 4 weiteren Gaben Rituximab bei Patienten mit partieller Remission nach 4 Gaben auf 61% gesteigert werden konnte.

Die Rituximab-Monotherapie bei PTLD ist allerdings im Vergleich zur Chemotherapie mit einer erhöhten Rate von Frührezidiven verbunden und die gemeinsame Auswertung der deutschen und fanzösischen Primärtherapiestudien zur Bestimmung der Langzeiteffektivität der Rituximab Monotherapie bei PTLD ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von nur 6 Monaten. Nach 12 Monaten waren insgesamt 34 der 60 Patienten (57%) progredient. Alter bei Diagnosestellung, Allgemeinzustand, LDH und die Zeit von der Transplantation bis zur Diagnose der PTLD waren in dieser bisher größten Analyse von Risikofaktoren bei PTLD unter Primärtherapie mit single agent Rituximab signifikante, unabhängige Risikofaktoren in Bezug auf das Gesamtüberleben. Das Erkrankungsstadium und die EBV-Assoziation der PTLD hatten keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Eine erhöhte LDH und eine späte PTLD waren signifikant mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben korreliert.
In der spanischen Therapiestudie hatte sich ein ereignisfreies Überleben von 42% nach 27 Monaten gezeigt. Insgesamt waren 5 von 8 Patienten, die nicht signifikant auf Rituximab angesprochen hatten, im Progress der Erkrankung verstorben. 5 von 17 Patienten mit einer partiellen Remission nach 4 Gaben Rituximab zeigten einen PTLD-Progress bevor die Therapie planmäßig mit den Rituximabgaben 5-8 fortgesetzt werden konnte. 3 dieser Patienten verstarben im PTLD-Progress. Von den 23 Patienten, die eine Komplettremission erreicht hatten, sind 2 Patienten frühzeitig rezidiviert. Eindeutige Prognosefaktoren konnten in dier Therapiestudie nicht identifiziert werden.

Der IPI ist als Prognoseindex bei PTLD nur bedingt geeignet und war in der Analyse der deutschen und französischen Therapiestudien wie auch in anderen Arbeiten lediglich in der Lage eine Hochrisikogruppe zu identifizieren. Ein spezieller PTLD-spezifischer Prognoseindex aus Patientenalter (jünger versus älter als 60 Jahre), Allgemeinzustand (ECOG kleiner 2 versus ECOG größer/gleich 2) und Serum-LDH (normal versus erhöht) trennte hingegen Niedrig-, Intermdiär- und Hochrisikopatienten mit hoher Signifikanz. Die 2-Jahres Gesamtüberlebensraten nach Erstlinientherapie mit Rituximab betragen für diese Risikogruppen 88%, 50% und 0%.

Anhand der aktuell vorliegenden Daten scheint eine Monotherapie mit Rituximab in der Erstlinienbehandlung der PTLD nach Versagen einer vorangegangenen Reduktion der Immunsuppression eine effektive und rationale Therapieentscheidung, ist für Patienten der Intermediär- und Hochrisikogruppe jedoch möglicherweise nicht ausreichend. Insbesondere Patienten, die nach 4 Gaben Rituximab-Monotherapie keine komplette Remission erreichen, scheinen von einer zeitnahen konsolidierende Therapie zu profitieren.


Link zur Orginalliteratur

Am J Transplant. 2005 Dec; 5(12):2901-6
Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).

Blood. 2006 Apr 15; 107(8):3053-7
Efficacy and safety of rituximab in B-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicenter phase 2 study.

Haematologica/the hematology journal Aug 8; 92(11):1489-94
Prospective phase II trial of extended treatment with rituximab in patients with B-cell post-transplant lymphoproliferative disease.

Ann Hematol. 2007 May 24; 86(8): 599-607
Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation: proceed with caution.

CHOP-21

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit PTLD liegt bereits bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Stadium vor, das sich histologisch als ein diffus großzelliges B-Zell Lymphom (DLBCL) darstellt, weshalb häufig chemotherapeutische (oder immuntherapeutische) Optionen in Betracht gezogen werden müssen. Im Vergleich zu üblichen NHL ist jedoch die wesentlich deutlicher ausgeprägte chemotherapieaassoziierte Toxizität, insbesondere die Hämatotoxizität mit infektiösen Komplikationen als Folge der oft langjährigen Immunsuppression, ein signifikantes therapeutisches Problem. Hinzu kommt die per se reduzierte Immunkompetenz gegen bakterielle und virale Erreger. Das vorwiegend eingesetzte CHOP-21 Schema zeigt gute Ansprechraten bei jedoch im Vergleich zu Patienten mit klassischen NHL ungewöhnlich hoher Toxizität. Die derzeit größte retrospektive Studie zur Therapie der PTLD mit CHOP-21 umfasst 26 Patienten und zeigt eine Ansprechrate von 65% mit 13 kompletten und 4 partiellen Remission. Das mediane Gesamtüberleben beträgt 13.9 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben 42 Monate. Insgesamt verstarben 8 der 26 Patienten an chemotherapieassoziierten Komplikationen (31%). Eine prophylaktische Antibiose sowie der Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden-Faktoren (G-CSF) erscheinen daher auch bei einem 3-wöchig applizierten CHOP-Regime bei PTLD-Patienten obligat. Die Chemotherapiedosen müssen streng an die Organfunktionen angepasst werden.


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Haematologica. 2007 Feb;92(2):273-4
CHOP-21 for the treatment of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) following solid organ transplantation.

Ergebnisse der PTLD-1 Studie

Die Therapieoptimierungsstudie der europäischen Studiengruppen in der Erstlinienbehandlung der CD20-positiven B-Zell PTLD (PTLD-1 Studie) stellt die aktuell größte prospektive Untersuchung von Patienten mit PTLD dar. Im Oktober 2011 wurde die abschließende Auswertung der von 2003-2007 behandelten Patienten von der Fachzeitschrift The Lancet Oncology zur Publikation angenommen. In diesem Zeitraum setzte diese Studie eine sequentiellen Therapie aus 4 Gaben Rituximab (Tag 1, 8, 15, 22) und anschließender Chemotherapie aus 4 Zyklen CHOP-21 mit G-CSF Unterstützung beginnend 4 Wochen nach der letzten Gabe Rituximab ein.

Insgesamt begannen 70 Patienten eine sequentielle Therapie: Die Ansprechrate betrug 90% (53/59), die Rate kompletter Remissionen 67% (40/59). 7 von 66 Patienten verstarben an Chemotherapie-assoziierten Komplikationen (TRM: 10,6%). Unter der Chemotherapie mit CHOP betrug die Rate schwerer Leukopenien (WHO III/IV) 68% (42/62). 41% (26/64) der Patienten erlitten schwere Infektionen (WHO III/IV).

Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 5.1 Jahren waren 74% der Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, nach 3 bzw. 5 Jahren progressionsfrei. Das mittlere Gesamtüberleben aller 70 Patienten betrug 6.6 Jahre. Das erreichte Gesamtüberleben ist damit zwei bis fünf mal länger als das Gesamtüberleben welches in den drei prospektiven Rituximab Monotherapie-Studien erreicht werden konnte.

Als prognostisch signifikanter Prädiktor in Bezug auf das Gesamtüberleben erwies sich das Therapieergebnis zum Zeitpunkt des Zwischenstagings, d.h. nach den ersten 4 Gaben von Rituximab.

Die sequentielle Behandlung mit 4 Gaben Rituximab gefolgt von 4 Zyklen CHOP-21-Chemotherapie + G-CSF ist somit eine gut durchführbare, gut verträgliche und höchst effektive Behandlungsoption bei CD20-positiver B-Zell PTLD. Die Daten zeigen eine Überlegenheit sowohl gegenüber der Rituximab-Monotherapie (bessere Effektivität) als auch gegenüber einer initialen antrazyklinhaltigen Chemotherapie (bessere Verträglichkeit), weshalb wir diese Therapie als neuen Therapiestandard ansehen.

Darüber hinaus konnte wir zeigen, dass die Therapie mit CHOP nicht zu einer Verschlechterung der Transplantatnierenfunktion führt. Hieraus kann der Rückschluss gezogen werden, dass nach einer Reduktion der Immunsuppression im Rahmen der Therapie der PTLD eine subsequente CHOP-basierte Chemotherapie ausreichend immunsuppressiv wirkt, um eine Transplantatabstoßung effektiv zu verhindern.

In Deutschland erfolgte im Oktober 2006 aufgrund des hohen prognostischen Werts des Therapieansprechens auf die ersten 4 Gaben Rituximab (s.o.) ein Sicherheitsamendment zur PTLD-1 Studie womit die sogenannte risikostratefizierte sequentielle Therapie (RSST) als neues Therapieprinzip eingeführt wurde. Zwischen Oktober 2006 und Oktober 2014 wurden insgesamt 152 Patienten risikoadaptiert behandelt. Patienten, die eine komplette Remission nach den 4 initialen Gaben Rituximab-Monotherapie erreicht hatten,  erhielten eine konsolidierende Rituximab-Monotherapie. Bei diesen Patienten wurde somit vollständig auf die Chemotherapie verzichtet. Patienten, die nach den ersten 4 Gaben Rituximab keine komplette Remission erreicht hatten, erhielten eine Therapie mit R-CHOP-21 + G-CSF.

Die Ansprechrate unter RSST betrug 88% (111/126), die Rate kompletter Remissionen 70% (88/126). 12 von 152 Patienten verstarben an Therapie-assoziierten Komplikationen (TRM: 8%). Unter der Chemotherapie mit CHOP betrug die Rate schwerer Leukopenien (WHO III/IV) 63% (57/91). 34% (52/151) der Patienten erlitten schwere Infektionen (WHO III/IV). Damit ist gezeigt, dass R-CHOP bei Patienten mit PTLD nicht toxischer ist als CHOP und seither Standard bei allen Patienten, mit B-Zell-PTLD im Rahmen sequentieller Therapieprotokolle.


Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 4.5 Jahren waren 82% der Patienten, die auf die Therapie angesprochen hatten, nach 3 Jahren weiterhin progressionsfrei. Das mittlere Gesamtüberleben aller 152 Patienten betrug unverändert 6.6 Jahre, obwohl 25% (37/148) der Patienten keine Chemotherapie erhalten hatten. Patienten, die mit 4 wöchentlichen Gaben Rituximab-Monotherapie eine komplette Remission erreichen, können somit suffizient mit einer verlängerten Rituximab-Monotherapie weiterbehandelt werden. Diese ist im direkten Vergleich einer konsolidierenden Chemotherapie mit CHOP gleichwertig. Für Patienten mit kompletter Remission nach 4 wöchentlichen Gaben Rituiximab-Monotherapie, sind seither 8 Gaben Rituximab der Therapiestandard. 


Link zur Orinialliteratur

The Lancet Oncology. 2011 Dec 13: 13(2): 196-206, 2012
Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase II PTLD-1 trial

J Clin Oncol, 35:5, 536-543, 2017

Response to rituximab induction is a predictive marker in B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) and allows successful stratification into rituximab or R-CHOP consolidation in an international, prospective, multicentre phase II trial including 152 patients.

Am J Transplant. 2009 Oct;9(10):2331-7
Treatment of PTLD with rituximab and CHOP reduces the risk of renal graft impairment after reduction of immunosuppression.

Antivirale Therapie

Die antivirale Therapie stellt bei der PTLD eine kausale Behandlungsoption bei der EBV-assoziierten Lymphoproliferation dar. In der Regel wird die virale Thymidinkinase jedoch nicht exprimiert, weshalb indirekt wirkende antivirale Substanzen wie Acyclovir und Gancyclovir häufig nicht wirksam sind. Medikamente der Wahl sind daher Foscarnet oder Cidofovir. Nach Induktion der viralen Thymidinkinase mit Argininbutyrat ist Gancyclovir wirksam. Diese Therapieoption steht in der klinischen Routine jedoch nicht zur Verfügung, da Argininbutyrat in Deutschland nicht als Arzneimittel zugelassen ist.

Nach unserer Erfahrung kann eine antivirale Therapie bei geeigneten Patienten primär wie auch in der Rezidivsituation geeignet sein, eine komplette Remission zu induzieren. Daten zu Ansprechraten und Langzeitüberleben stehen für die Therapieoption nicht zur Verfügung. Das Ansprechen auf die Therapie korreliert möglicherweise mit dem immunhistochemischen Expressionsnachweis von BZLF1/ZEBRA, einem Protein aus dem frühen lytischen Zyklus von EBV.

Eine PTLD im Kontext einer EBV-Primärinfektion stellt eine besondere Herausforderung dar. Hier kann zusätzlich zur antiviralen Therapie die Gabe von polyvalenten Antikörpern hilfreich sein.


Link zur Orginalliteratur

Transplantation. 1999 Mar 15;67(5):765-7
Treatment of Epstein-Barr virus-induced posttransplantation lymphoproliferative disorder with foscarnet alone in an adult after simultaneous heart and renal transplantation.

British Journal of Haematology, 2002, Volume 118, Issue 4: 1120-1123.
Identification of early antigen BZLF1/ZEBRA protein of Epstein-Barr virus can predict the effectiveness of antiviral treatment in patients with post-transplant lymphoproliferative disease

Ann Hematol. 2009 Feb;88(2):167-72
Efficiency of antiviral therapy plus IVIG in a case of primary EBV infection associated PTLD refractory to rituximab, chemotherapy, and antiviral therapy alone

Salvage-Therapien

Derzeit existieren für Patienten mit PTLD nach Versagen einer anthrazyklinhaltiger Vortherapie keine etablierten Salvagetherapien. Auch für bisher nicht mit Chemotherapie vorbehandelte Patienten sind die Erfahrungen in der Zweitlinientherapie sehr begrenzt. Im Vergleich zu den Rezidivschemata bei klassischen aggressiven NHL werden nach anthrazyklinhaltiger Vortherapie bei Patienten mit PTLD in der Regel aber weniger toxische Therapieschemata wie Carboplatin und Etoposid (+/- Rituximab) und Monochemotherapien mit Bendamustin (+/-Rituximab) bevorzugt. Beide Schemata erzielen nach eigenen Erfahrungen hohe Ansprech- und akzeptable komplette Remissionsraten von >70% (ORR) bzw. >40% (CR). In einer ersten Pilotstudie zur Durchführbarkeit und Effektivität einer Salvage-Therapie mit Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Etoposide (120 mg/m², Tage 1-3) mit G-CSF-Unterstützung (Wiederholung alle 21 Tage) wurde bei 5/9 Patienten eine komplette Remission erreicht. Ein Patient hatte eine stabile Erkrankung nach zwei Therapiezyklen, ein weiterer Patient war unter dieser Therapie progredient. 2/9 Patienten verstarben frühzeitig nach dem ersten bzw. dritten Therapiezyklus an therapieassoziierten Komplikationen. Mit beiden Schemata scheint auch ohne nachfolgende Hochdosistherapie eine akzeptable Langzeitkontrolle in diesem schwierig zu behandelnden Patientenkollektiv möglich zu sein (1-Jahres PFS: 40%, 5-Jahres PFS: 20%, unpublizierte Daten der DPTLDSG).

Für bisher lediglich mit Rituximab oder mit antiviralen Substanzen vorbehandelte Patienten wurden bei erneuter Behandlungsbedürftigkeit mit den gängigen anthrazyklinhaltigen Erstlinienschemata wie CHOP-21 gute Ansprechraten erreicht. In einer retrospektiven Untersuchung von 10 Patienten konnte in dieser Situation bei 5/10 Patienten eine komplette Remission erzielt werden, in 2/10 eine partielle Remission. 4/5 Patienten sind nach einer Nachbeobachtung von >44 Monaten in weiter anhaltender kompletter Remission. Die Therapietoxizität war bei Beachtung der Notwendigkeit zur Dosisanpassung und ggf. frühzeitigem Wechsel auf alternative Therapieschemata insgesamt moderat.
Auch die erneute Therapie mit Rituximab als Einzelsubstanz kann insbesondere bei Patienten, denen (aktuell) keine Chemotherapie zugemutet werden kann, zu einem erneuten Ansprechen und einer zumindest passageren Krankheitskontrolle führen. Dies ist auch dann der Fall, wenn bereits früher eine Rituximab-Monotherapie oder eine Rituximab-haltige Immunochemotherapie durchgeführt worden war.

Link zur Orginalliteratur

Br J Haematol. 2003 Dec; 123(5): 830-835.
Salvage chemotherapy for refractory or relapsed post-transplant lymphoproliferative disorder in patients after solid organ transplantation with a combination of carboplatin and etoposide.

Transplantation 2007 Apr 15; 83(7): 912-8.
Salvage chemotherapy for refractory and relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) after treatment with single-agent rituximab.

Transplantation 2007 Dec 29; 84(12): 1708-12.
The efficacy of single-agent rituximab in relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) with a second progression of PTLD after first-line chemotherapy.

EBV Viruslast im peripheren Blut

Bei etwa der Hälft der Patienten mit PTLD liegt immunhistochemisch eine EBV-Assoziation vor und EBV wird als wesentlicher Faktor in der Pathogenese der Erkrankung angesehen.

Entsprechend wurde vor einigen Jahren die Bestimmung der EBV-Viruslast als diagnostisches Instrument bei PTLD entwickelt. Verschiedene Gruppen haben eine erhöhte EBV-Last in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und im Vollblut zum Zeitpunkt der Erstdiagnose beschrieben. Einige Gruppen haben ferner eine Assoziation zwischen einer abfallenden EBV-Last und der Effektivität der applizierten Therapie gesehen.

Wir wie auch andere Gruppen konnten kürzlich nachweisen, dass aber eine markante Divergenz zwischen einer Verringerung der EBV-Last und dem Therapieansprechen bei rituximabhaltigen Therapielinien besteht und verstehen die Verringerung der EBV-Last nach Rituximabapplikation daher vorrangig als Folge einer Depletion EBV-infizierter PBMCs und nicht neoplastischer Zellen bei PTLD. Dies schränkt die Aussagekraft dieses Parameters in der Verlaufsbeobachtung der PTLD in der Rituximab-Ära stark ein.

Der Stellenwert dieser Untersuchung wird letzlich immer noch kontrovers diskutiert und ist zudem bei Kindern möglicherweise ein anderer als bei Erwachsenen. Entsprechend sind weder die Frequenz noch die Dauer eines Monitorings der EBV-Last im peripheren Blut etabliert, noch existieret Einvernehmen zum EBV-Monitoring bei erwachsenen Organtransplantierten. Im Gegensatz hierzu scheint eine erhöhte EBV-Last im Liquor hoch indikativ für eine ZNS-Beteiligung bei Patienten mit PTLD zu sein.


Link zur Orginalliteratur

Ann Hematol. 85(7): 478-484.
Epstein-Barr viral load in whole blood of adults with posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation does not correlate with clinical course.

Seltene Subentitäten

85% aller monomorphen PTLD des Erwachsenen entsprechen dem Subtyp diffus-großzelliger Lymphome (DLBCL). DLBCL-PTLD sind damit der häufigste PTLD Subtyp überhaupt. Polymorphe PTLD machen im Erwachsenenalter etwa 10% der PTLD aus. "Early lesion"-PTLD sind im Erwachsenenalter selten (<5%).

Innerhalb der Gruppe der monomorphen B-Zell PTLD werden neben dem DLBCL-Typ selten auch Burkitt-Lymphome, plasmablastische Lymphome und Plasmozytom-ähnliche Lymphome beschrieben. Während Burkitt-PTLD wie monomorphe DLBCL-Typ PTLD behandelt werden können, sind plasmablastische PTLD und Plasmozytom-ähnliche PTLD beide CD20-negativ. Ihre sehr unterschiedliche Prognose macht ein differenziertes therapeutisches Herangehen erforderlich.

Innerhalb der Gruppe der DLBCL-PTLD stellt die primäre zerebrale PTLD aufgrund Ihres isolierten ZNS-Befalls eine Besonderheit dar. Während Patienten mit klassischen ZNS-Lymphomen üblicherweise mit Hochdosischemotherapie mit nachfolgender autologer Transplantation behandelt werden, ist dieser Therapieansatz für organtransplantierte Patienten zu toxisch. Kurative Therapieansätze bei organtransplantierten Patienten mit primärem ZNS-PTLD umfassen hingegen die alleinige Radiatio in Kombination mit Rituximab und die isolierte Hochdosis-MTX-Chemotherapie mit Rituximab. Die Heilungschancen mit diesen Regimen sind nicht schlechter als die von nicht organtransplantierten Patienten mit Hochdosischemotherapie und autologer Transplantation.

Die unten aufgeführten Publikationen stellen die aktuelle Evidenz in der Behandlung seltener PTLD-Subentitäten dar.


Link zur Orginalliteratur

Burkitt-PTLD
Burkitt post-transplantation lymphoma in adult solid organ transplant recipients: sequential immunochemotherapy with rituximab (R) followed by cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) or R-CHOP is safe and effective in an analysis of 8 patients.
Cancer. 2012 Oct 1: Volume 118 - Issue 19 p 4715-4724


Plasmablastische PTLD
Plasmablastic posttransplant lymphoma: cytogenetic aberrations and lack of Epstein-Barr virus association linked with poor outcome in the prospective German Posttransplant Lymphoproliferative Disorder Registry.
Transplantation. 2012 Mar 15: Volume 93 - Issue 5 - p 543–550


Plasmozytom-ähnliche PTLD
Plasmacytoma-like post-transplant lymphoproliferative disorder, a rare subtype of monomorphic B-cell post-transplant lymphoproliferation, is associated with a favorable outcome in localized as well as in advanced disease: a prospective analysis of 8 cases.
Haematologica. 2011 July 1: Volume 96 - Issue 7 p 1067-1071


Primäre ZNS-PTLD
Primary CNS posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD): an international report of 84 cases in the modern era.
American Journal of Transplantation. 2013 Jun: Volume 13 - Issue 6 p 1512-1522


A Comprehensive Analysis of the Cellular and EBV-Specific MicroRNAome in Primary CNS PTLD Identifies Different Patterns Among EBV-Associated Tumors.
American Journal of Transplantation. 2014 Aug: 14(11): p 2577-87

Sonstiges

Nachfolgend finden Sie weitere Ergebnisse aus Studien der Deutschen PTLD-Studiengruppe.


Orginalliteratur
 

PET-Diagnostik bei PTLD

End-of-treatment positron emission tomography after uniform first-line therapy of B cell posttransplant lymphoproliferative disorder identifies patients at low risk of relapse in the prospective German PTLD registry.

Transplantation, 2017: 102(5): p 868-875

 

Einfluss der Immunsuppression auf das Rezidivrisiko bei PTLD

Immunosuppression is associated with clinical features and relapse risk of B cell posttransplant lymphoproliferative disorder: A retrospective analysis based on the prospective, international, multicenter PTLD-1 trials.

Transplantation, 2018: 102(11): p 1914-1923


Prädiktive und prognostische Faktoren
Fcγ-receptor IIIA polymorphism p.158F has no negative predictive impact on rituximab therapy with and without sequential chemotherapy in CD20-positive posttransplant lymphoproliferative disorder.
J Immunol Res. 2014 Feb: Volume 10: published online


Baseline differential blood count and prognosis in CD20-positive post-transplant lymphoproliferative disorder in the prospective PTLD-1 trial.
Leukemia. 2013 Oct: Volume 27 - Issue 10 - p 2102-2105


IL-6 and IL-10 in post-transplant lymphoproliferative disorders development and maintenance: a longitudinal study of cytokine plasma levels and T-cell subsets in 38 patients undergoing treatment.
Transplantation Intternational 2011 Sep: Volume 24 - Issue 9 - p 892-903

 


Risikofaktoren für die Entwicklung einer PTLD
Evidence for genetic susceptibility towards development of posttransplant lymphoproliferative disorder in solid organ recipients.
Transplantation 2007 Aug 15: Volume 84 - Issue 3 - p 387-391



Passwort-geschützte Dokumente

High dimensional phenotypic and functional analysis of the immune response during post-transplant lymphoproliferative disorder using mass cytometrie (732 kB, 1 Seite)

Kontakt & Ansprechpartner

Deutsche Studiengruppe Posttransplantationslymphome (DPTLDSG)

Studienzentrale

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Gröpelinger Heerstraße 406 - 408
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Studienzentrale

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Gröpelinger Heerstraße 406 - 408
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Fax: 0421/6102-1471
Email: i.borchers-pfannenschmidt@diako-bremen.de

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Tel: 0421/6102-1482
Fax: 0421/6102-1471
Email:  D.Koenig@diako-bremen.de

24-Stunden Notfallkontakt:
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Referenzpathologie:
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Fax: 030/450-536
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II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Städtischen Krankenhaus Kiel
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