GERMAIN (OSHO #085)

An Hand des progressionsfreien Überlebens (PFS) soll der Nutzen einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer VMP-Induktion bei älteren Patienten, die für eine Hochdosischemotherapie nicht in Frage kommen beurteilt werden.

• Vergleich der Ansprechraten von VMP und Lenalidomid-Erhaltungstherapie versus VMP und Placebo
• Vergleich der Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen Patienten, welche mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie behandelt wurden und Patienten ohne Erhaltungstherapie
• Vergleich der Sicherheit von VMP und Lenalidomid-Erhaltungstherapie versus VMP und Placebo.
• Vergleich der Lebensqualität (QoL) von VMP und Lenalidomid-Erhaltung versus VMP und Placebo.
• Beurteilung der Sicherheit und Effektivität von Rd bei Patienten, welche schlecht auf VMP ansprechen.

Wichtigste Einschlusskritieren:

1. Die Einverständniserklärung muss verstanden und unterschrieben sein
2. Zum Zeitpunkt der Unterschrift unter der Einverständniserklärung müssen die Patienten ≥ 18 Jahren alt sein.
3. Der Studienablauf muss befolgt werden können.
4. Das Multiple Myelom muss unbehandelt sein und nach folgenden 3 Kriterien diagnostiziert worden sein:
   • MM Diagnosekriterien (alle 3 nötig):
     • Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10% und/oder die Biopsie bietet ein typisches Bild eines Plasmozytoms
     • Nachweis von monoklonalen Proteinen im Serum und/oder Urin
     • Nachweis von Organdysfunktionen (mindestens eines der folgenden):
       
       [C] Calcium Anstieg im Blut (Serumcalcium > 10.5 mg/dl oder obere Normgrenze)
       
       [R] Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 2 mg/dl)
       
       [A] Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl oder 2 g unter der Norm)
       
       [B] osteolytische Knochenherde oder Osteoporose

     UND messbare Krankheitsaktivität in der Proteinelektrophorese, die nach einem der folgenden Kriterien definiert ist:

   • IgG: monoklonales Protein (M-Protein) im Serum ≥ 1.0 g/dl oder im Urin ≥ 200mg/24 h
   • IgA: Serum M-protein level ≥ 0.5 g/dl or Urin M-protein level ≥ 200 mg/24 h
   • IgM (IgM M-Protein plus lytische Knochenläsionen durch ein Übersichtsröntgen dokumentiert): Serum M-Protein Level ≥ 1.0 g/dl oder Urin M-Protein Level ≥ 200mg/24 h
   • IgD: Serum M-Protein Level ≥ 0.05 g/dl oder Urin M-Protein Level ≥ 200 mg/24 h
   • Leichtketten Myelom: Serum M-protein Level ≥ 1.0 g/dl oder Urin M-Protein Level ≥ 200 mg/24 h

   UND das Alter von mindesten 65 Jahren ist erreicht; falls nicht, müssen die Patienten ungeeignet für eine Stammzelltransplantation sein, weil:

   • sie eine Stammzelltransplantation ablehnen

   ODER

   • eine Stammzelltransplantation bei diesen Patienten nicht möglich ist
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sollte 0, 1, oder 2 sein
6. Einhalten einer zuverlässigen, doppelten Verhütungsstrategie
7. Akzeptieren, kein Blut während der Studientherapie und bis 28 Tage danach zu spenden.
8. Erklären, Lenalidomid niemals anderen Personen zu geben und unbenutzte Studienmedikamente dem Studienarzt zurückzugeben.

1. Vorausgehende myelom-spezifische Therapie (dabei nicht inbegriffen Radiotherapie, Bisphosphonate und Einzeldosen von Steroiden [dh. weniger als im Äquivalent zu Dexamethason 40 mg/Tag über 4 Tage; diese Dosis darf nichtinnerhalb von 14 Tagen vor Randomisation gegeben werden]).
2. Jeder ernste medizinische Zustand, der den Patienten mit der Studienteilnahme in ein unannehmbares Risiko versetzt. Beispiele dafür sind unter anderem Patientenmit instabiler Herzerkrankung, dh. kardiale Ereignisse wie Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Bluthochdruck; Patienten mit Erkrankungen, die einedauerhafte Therapie mit Steroiden oder Immunsuppressiva notwendig machen,wie der rheumatoiden Arthritis, Multiple Sklerose und Lupus.
3. Schwangere oder stillende Frauen.
4. Ein auffälliger der folgenden Laborwerte innerhalb einer Woche vor Registrierung:
   • Neutrophile < 1,000/μL (1.0 x 109/L), ohne die Gabe von G-CSF (colony stimulating factor) innerhalb 14 Tagen vor diesem Labortest.
   • Thrombozyten < 50,000 /μl (50x109/l), ohne Transfusion
   • Hämoglobin < 7.5 g/dL (4,6 mmol/L) (ungeachtet einer Transfusion oder andere Medikamente wie Erythropoetin)
   • Serum SGOT/AST oder SGPT/ALT > 3.0 x Normgrenze
   • Korrigiertes Serumcalcium > 14 mg/dL (> 3.5 mmol/L)
5. Nierenfunktion mit CLCR < 30 ml/min und Hämodialyse oder Peritonealdialyse
6. Eine psychische Erkrankung die verhindert, dass der Patient die Einverständniserklärung versteht und das Studienprotokoll befolgt.
7. Patienten die bereits an einer anderen klinischen Studie teilnehmen oder ein Püfmedikament innerhalb 4 Wochen vor Registrierung bekommen haben.
8. Andere maligne Erkrankungen außer dem Multiplen Myelom in der Vorgeschichte, außer der Patient ist in den letzen 3 Jahren krankheitsfrei gewesen. Ausnahmen von dieser Regel beinhalten ein:
   • Basalzellkarzinom der Haut
   • Plattenepithelkarzinom der Haut
   • Carcinoma in situ der Zervix
   • Carcinoma in situ der Brust
   • Zufällig histologisch gefundenes Prostatkarzinom (incidental carcinoma,TNM Stadium T1a or T1b)
9. Bekannte Positivität für HIV oder bekannte aktive Hepatitis A-, B- oder C-Infektion.
10. Immun- oder Antikörpertherapie innerhalb 8 Wochen vor Registrierung.
11. Größere Operation innerhalb 4 Wochen vor Registrierung.
12. Eine schwere systemische Infektion, die eine Therapie nötig macht.
13. Patienten, die unfähig oder nicht gewillt sind, eine antithrombotische Therapie durchzuführen.
14. periphere Neuropathie ≥ Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerz.
15. Primäre AL (Immunglobulin- Leichtketten-) Amyloidose und myelomassozierte Amyloidose.

VMP (6 Zyklen)

• Bortezomib 1,3 mg/m² i.v. d1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32, qd43 im Zyklus 1, und d1, 8, 15, 22, qd36 im Zyklus 2 bis 6,
• Melphalan 0,25 mg/kg p.o. d1-4, qd43 im Zyklus 1, und qd36 im Zyklus 2 bis 6,
• Prednisolon 2 mg/kg p.o. d1-4, qd43 im Zyklus 1, und qd36 im Zyklus 2 bis 6

Bortezomib kann entsprechend der überarbeiteten Marktzulassung als i.v.- oder s.c.-Injektion verabreicht werden. Die s.c.-Injektion wird wegen der geringeren
Nebenwirkungen (besonders geringere Neuropathie) empfohlen. Die Entscheidung über die Art der Verabreichung wird aber dem jeweiligen Prüfarzt überlassen.

Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind und entweder Neutrophile < 1,500/μL oder ≥1,000/μL oder Thrombozyten < 100,000/μL oder ≥ 50,000/μL zeigen, reduziert sich die Melphalandosis auf 0,125 mg/kg.

Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind und Neutrophile ≥ 1,500/μL und Thrombozyten ≥ 100,000/μL zeigen, reduziert sich die Melphalandosis auf 0,20 mg/kg.

Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind und entweder Neutrophile < 1,500/μL oder ≥ 1,000/μL oder Thrombozyten < 100,000/μL oder ≥ 50,000/μL zeigen, reduziert sich die Melphalandosis auf 0,10 mg/kg.

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid / Placebo (kontinuierliche, tägliche Einnahme bis zur Progression)

• Lenalidomid 10 mg / Placebo d1-d28, qd29

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min aber < 50 mL/min) wird die Startdosis von Lenalidomid auf 5 mg/d reduziert. Die Dosis darf auf 10 mg/d angehoben werden, sofern der Patient die Therapie toleriert (keine
Hämatotoxizität).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), die noch keine Dialyse benötigen, wird die Startdosis von Lenalidomid auf 5 mg jeden zweiten Tag festgelegt. Die Dosis kann auf 5 mg/d gesteigert werden, sofern der Patient die Therapie toleriert (keine Hämatotoxizität).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), die eine Dialyse benötigen, wird die Startdosis von Lenalidomid auf 5 mg, dreimal pro Woche festgelegt. An Dialysetagen soll die Medikamenteneinnahme nach der Dialyse
erfolgen.

Rd (während der Progression bei schlechtem Ansprechen auf VMP und nach
Rezidiv unter Placebo)

• Revlimid® 25 mg/d d1-21, qd29,

• Dexamethason 40 mg/d d1, 8, 15, 22, qd29.

Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind, wird die Anfangsdosis von Dexamethason auf 20 mg/d reduziert.

Bei Patienten, die jünger als oder gleich 75 Jahre sind und eine moderate Niereninsuffizienz haben (Kreatininclearance ≥ 30 mL/min, aber < 50 mL/min), wird die Anfangsdosis von Revlimid® auf 10 mg/d reduziert.

Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind und eine moderate Niereninsuffizienz haben (Kreatininclearance ≥ 30 mL/min, aber < 50 mL/min) wird die Anfangsdosis von Revlimid® auf 10 mg/d reduziert und die von Dexamethason auf 20 mg/d.

Bei Patienten, die jünger als oder gleich 75 Jahre sind und eine schwere Niereninsuffizienz haben (Kreatininclearance < 30 mL/min) ohne dialysepflichtig zu sein, wird die Anfangsdosis von Revlimid® auf 15 mg p.o alle 2 Tage über 3 Wochen (an den Tagen 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19, und 21)  in jedem 28-Tage-Zyklus reduziert.

Bei Patienten, die älter als 75 Jahre sind und eine schwere Niereninsuffizienz haben (Kreatininclearance < 30 mL/min) ohne dialysepflichtig zu sein, wird die Anfangsdosis von Revlimid® auf 15 mg p.o alle 2 Tage über 3 Wochen (an den Tagen 1,3,5,7,9,11,13,15,17,19, und 21) in jedem 28-Tage-Zyklus reduziert und die von
Dexamethason auf 20 mg/d.