DSMM XV

Beurteilung der klinischen Aktivität von einmal täglich appliziertem Pomalidomid in Kombination mit oralem Ixazomib und Dexamethason (PId)

Beurteilung der Sicherheit und Machbarkeit von PId sowie der Wirksamkeit, Sicherheit und Machbarkeit von PId intensiviert durch niedrig dosiertes Cyclophosphamid (PICd)

• Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre sind
• Patienten müssen in der Lage sein, die Ziele und Risiken der Studie zu verstehen, sowie willens und in der Lage sein, an der Studie teilzunehmen. Studienspezifische Maßnahmen dürfen erst ergriffen werden, wenn der Patient die Einverständnis-erklärung unterschrieben hat.
• Patienten mit rezidiviertem oder refraktären, histologisch bestätigtem Multiplen Myelom
• Patienten mit mindestens zwei, aber nicht mehr als vier vorausgegangenen Antimyelom-Therapieregimen einschließlich solcher mit Lenalidomid und Bortezomib. Patienten müssen auf die zuletzt verabreichte Therapie eine Krankheitsprogression entwickelt haben.
• Vortherapien müssen Lenalidomid und Bortezomib beinhaltet haben: mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen mit Lenalidomid und Bortezomib (alleine oder in Kombination) und adäquate vorherige Exposition mit Alkylanzien. Dieses entweder als Teil einer Stammzelltransplantation oder in Form von mindestens 6 aufeinanderfolgende Zyklen einer Alkylanzien-basierten Therapie.
• Kein Ansprechen auf Bortezomib und Lenalidomid Therapie: Progression innerhalb von 60 Tagen; PR oder besser mit anschließender Progression innerhalb von 6 Monaten und/oder Bortezomib-Intoleranz nach ≥ 2 Zyklen und einem Ansprechen ≤ MR
• Rezidiviert oder refraktär auf mindestens 1 Therapieregime (Induktion, autologe Stammzelltransplantation (oder allogene Stammzelltransplantation) und Konsolidierung/Maintenance zählen als ein “Regime”)
• Messbare Spiegel von Serum und/oder Urin M-Protein: Serum M-Protein ≥ 5 g/L und/oder Urin M-Protein ≥ 200 mg/24h oder Konzentration der betroffenen FLC im Serum ≥ 100 mg/L, vorausgesetzt Serum FLC Verhältnis ist pathologisch (sFLC K/λ Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65)
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• ECOG 0, 1 oder 2

• Patienten müssen in der Lage sein, sich an den Ablaufplan der Studie mit den vorgegebenen Untersuchungen / Studienvisiten sowie andere Protokollvorgaben zu halten.

• Alle Frauen und Männer müssen bestätigen, alle Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der Anwendung von Pomalidomid und Ixazomib verbunden sind, verstanden zu haben.

• Alle Personen müssen schriftlich einwilligen, strikt den Pomalidomid Schwangerschaftsverhütungsplan einzuhalten

• Gebärfähige Frauen FCBP) müssen:

• das mögliche teratogene Risiko für das ungeborene Kind verstehen
• Einverstanden sein, zwei zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig ununterbrochen anzuwenden, beginnend wenigstens 28 Tage vor dem Beginn der Studientherapie, während der Studienbehandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen), und für die Dauer von mindestens 90 Tagen nach Beendigung der Studienmedikation.
• in der Lage sein, wirksame Methoden der Empfängnisverhütung einzuhalten
• über mögliche Folgen einer Schwangerschaft informiert sein und diese verstehen sowie darüber, dass sie ihren Prüfarzt sofort informieren muss, falls das Risiko einer Schwangerschaft besteht.
• die Notwendigkeit verstehen, dass die Behandlung mit der Studienmedikation zu beginnen ist, sobald die Studienmedikation nach einem negativen Schwangerschaftstest ausgegeben wird.
• die Notwendigkeit verstehen und einverstanden sein, sich Schwangerschaftstests in der im Studienprotokoll niedergelegten Häufigkeit zu unterziehen

• Frauen müssen einverstanden sein, dass sie während der Studienteilnahme und für die Dauer von mindestens 28 Tage nach Einnahme der letzten Studienmedikation nicht stillen
• Männer müssen einverstanden sein, während der Studienteilnahme und bis 90 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung bei sexueller Aktivität mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau ein Kondom zu verwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
• Männer müssen einverstanden sein, während der Behandlung mit den Studienmedikamenten und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Studienmedikation keinen Samen oder Sperma zu spenden.
• Alle Patienten müssen sich damit einverstanden erklären, während der Studienteilnahme und bis 28 Tage nach Einnahme der letzten Studienmedikation kein Blut zu spenden
• Alle Patienten müssen zustimmen, keine Studienmedikation mit anderen Personen zu teilen.
• Folgende Blutwerte müssen erfüllt sein:

• Absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) ≥ 1 x 10⁹ / L
• Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/L für Patienten, bei denen < 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind
• Thrombozyten ≥ 30 x 10⁹/L bei Patienten, bei denen ≥ 50% kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind. (Eventuell erforderliche Thrombozyten-Transfusionen müssen mindestens 4 Tage vor Studieneinschluss verabreicht worden sein.)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
• Alanin Aminotransferase (ALT) und Aspartat Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
• Berechnete Kreatinin Clearance ≥ 30 mL/min

• Gleichzeitige andere Chemo-oder Radiotherapie (außer lokale Bestrahlung der vorbestehenden Osteolysen)
• Behandlung mit einem anderem Prüfpräparat während der letzten 60 Tage vor der ersten Einnahme von Pomalidomid und Ixazomib
• Patienten, die für eine autologe und / oder allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen
• Abnormale/inadequate Organ-oder Knochenmarksfunktion, definiert wie untenstehend (jeder zutreffende Parameter erfüllt das Kriterium)

• ANC < 1 x 10⁹/L
• Hämoglobin < 8,0 g/dL (vor Erythrozytentransfusion, Gebrauch von rekombinantem humanem Erythropoetin gestattet)
• Thrombozyten < 75 x 10⁹/L bei Patienten, bei denen < 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind.
• Thrombozyten < 30 x 10⁹/L bei Patienten, bei denen ≥ 50% der kernhaltigen Zellen im Knochenmark Plasmazellen sind.
• GFR (MDRD) < 45 mL/Min
• AST/ALT > 3 x ULN
• Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN
• Korrigiertes Serum Kalzium > 14 mg/dL (> 3,5 mmol/L); freies ionisiertes Kalzium > 6,5 mg/dL (> 1,6 mmol/L)
• Serum Kreatinin > 1,5 x ULN

• Vorherige Pomalidomid-basierte Therapie
• Vorherige Ixazomib-basierte Therapie
• Bei Baseline periphere Neuropathie > Grad 1 bei klinischer Untersuchung (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss)
• Aktive HIV, Hepatitis B (einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv und / oder HBsAg-positiv) oder Hepatitis C Infektion (serologisch nachgewiesen)
• Jede andere bestehende Krankheit oder Krankheitszustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte (nach Einschätzung des Prüfarztes)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Pomalidomid und seine Analoga und/oder gegen Ixazomib und seine Analoga oder gegen jegliche anderen Komponenten der Studienmedikation
• Frühere andere Malignität, mit Ausnahme von adäquat in kurativer Intention behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, in situ Zervix-, Brust- oder Prostatakrebs ohne nachweisbare Resterkrankung und ohne die Erfordernis einer Antikrebsbehandlung, innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienmedikation
• Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und IV , Herzrhythmusstörungen (mit Ausnahme von AV-Block Typ I und II , Vorhofflimmern / -flattern , Schenkelblock ) oder anderen Anzeichen und Symptomen relevanter Herz-Kreislauf- Erkrankungen
• Schwangere Frauen, stillende Mütter, laktierende Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sowie männlichen Probanden, die nicht bereit sind, sich an die Richtlinien des spezifischen Schwangerschaftsverhütungs-Programm zu halten
• Patienten die unwillig oder unfähig sind, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Systemische Behandlung mit starken CYP1A2- Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken CYP3A Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder CYP3A Induktoren Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), oder Gebrauch von Ginkgo biloba und Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss in die Studie
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI Maßnahme, die die orale Absorption oder Verträglichkeit der Studienmedikation beeinträchtigen könnten. (einschließlich Schluckbeschwerden).
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, eine Thromboembolie-Prophylaxe zu erhalten

Induktions-Behandlung (PId):

• Pomalidomid, 4 mg Tag 1-21
• Ixazomib, 4 mg Tag 1, 8, 15
• Dexamethason, 40 mg Tag 1, 8, 15, 22
  (20 mg für Patienten ≥ 75 Jahre)

Zyklusdauer 28 Tage
Behandlung bis zum isoliert- biochemischen Progress

Intensivierungs-Phase (PICd):

• Pomalidomid, 4 mg Tag 1-21
• Ixazomib, 4 mg Tag 1, 8, 15
• Dexamethason, 40 mg Tag 1, 8, 15, 22
  (20mg für Patienten ≥ 75 Jahre)
• Cyclophosphamid 50 mg Tag 1-21

Zyklusdauer 28 Tage
Behandlung bis zur erneuten Krankheitsprogression