MM
Multiples Myelom (MM)

DSMM XVII

Aktive Studien
Studieninformationen
Elotuzumab (E), in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (E-KRd) gegen KRd vor und nach autologer Stammzelltransplantation bei neu diagnostiziertem Multiplen Myelom und mit nachfolgender Erhaltungstherapie mit Elotuzumab und Lenalidomid gegen Lenalidomid Monotherapie. Eine Phase III Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom
Aktive Studien
Patientenversorgung
Besondere Versorgung von Patienten mit Malignen Lymphomen (BVML)
Zuständige Gesamtstudie
Sponsor

Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg

Leiter der klinischen Prüfung (LKP)

Prof. Hermann Einsele

Studiengruppen/-zentrale

Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM)
0931 201-40001 oder -40157
0931 201-64 00 01
dsmm@klinik.uni-wuerzburg.de

Dokumente (passwortgeschützt)
Downloads auf clinicalsite.org
ZIELE
Primäres Prüfziel

Vergleich der Rate von Patienten, mit mindestens VGPR nach IMWGKriterien
und gleichzeitiger MRD-Negativität gemäß Beurteilung mit der Durchflusszytometrie sind nach zwei unterschiedlichen Induktions-Regimen
(Vierfachkombination [E-KRd] versus Dreifachkombination [KRd]) und
Ermittlung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach der

Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Sekundäre Prüfziele für die Behandlungsarme:
  • Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und der Sicherheit der
    Behandlungsregime
  • Bewertung der Auswirkung von MRD-Negativität auf das krankheitsfreie
    Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) ungeachtet des Ansprechens nach den Kriterien der IMWG

Zusätzliche translationale Forschungsziele:

  • Bewertung von MRD und Rate an MRD-Negativität mit Next-Generation
    Sequenzierung (NGS)- nur bei Patienten der deutschen Prüfzentren
  • Bewertung der Rolle des Knochenmark-Mikromilieus und der Autophagie
    als Biomarker bei der Immuntherapie des MM

 



DESIGN
Phase
Phase III
Zentren
Multizentrisch
Datenerhebung
Prospektiv,Randomisiert
Interventionsgruppen
Zweiarmig
Verblindung
Open Label
Art
Erkrankung
Diagnose
Non-Hodgkin Lymphome: Multiples Myelom
Diagnosenbeschreibung
Mutation
Stadium
PATIENTEN
Alter
Einschlusskriterien
  1. Erwachsene Patienten im Alter von ≥18 und ≤ 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
  2. Patient geeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT)
  3. Der Patient darf im Vorfeld keine vorausgegangene systemische Therapie zur Behandlung des multiplen Myeloms erhalten haben (nur Dexamethason bis zu einer kumulativen Dose von 320 mg, Plasmapherese/Dialyse ohne begleitende Chemotherapie, lokale Bestrahlung von Knochenläsionen und chirurgische Interventionen als Vorbehandlung sind erlaubt).
  4. Neu diagnostiziertes Multiples Myelom gemäß den aktualisierten IMWG-Kriterien:

Klonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 10% oder durch Biopsie bewiesenes extramedulläres Plasmazytom/ Plasmozytom des Knochens und eines oder mehrere der folgenden Myelom-definierenden Ereignisse:

  • Nachweis einer Endorganschädigung, die auf die zugrunde liegende proliferative Erkrankung der Plasmazellen zurückgeführt werden kann, im Besonderen:
  • Hyperkalzämie: Calcium im Serum > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) höher als die obere Grenze des Normalwerted oder > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
  • Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance < 40 mL pro Minute oder Kreatinin im Serum > 177 μmol/L (> 2 mg/dL)
  • Anämie: Hämoglobinwert von > 2 g/dL unter der unteren Grenze des Normalwertes, oder ein Hämoglobinwert < 10 g/dL
  • Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsion auf der Röntgenaufnahme des Skeletts, in der Computertomographie (CT) oder im PET-CT
  • Einer oder mehrere der folgenden Marker für Malignität:
  • Infiltrationsgrad der klonalen Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60%
  • Das Verhältnis der betroffenen zu den nicht betroffenen feien Leichtketten ist ≥ 100, vorausgesetzt, dass der absolute Wert der betroffenen Leichtkette wenigstens 100 mg/L beträgt.
  • Eine oder mehrere fokale Läsionen mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm Größe oder größer im MRT
  1. Parameter einer messbaren Erkrankung, definiert wie folgt:
  • Serumspiegel des monoklonalen Paraproteins (M-Komponente) ≥ 1 g/dL und/oder M-Protein-Konzentration im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden

    oder
  • In Falle eines IgA Myeloms: Serumspiegel des monoklonalen Paraproteins ≥ 0,5 g/dL und/oder M-Protein-Konzentration im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden

    oder
  • Bei Patienten ohne nachweisbare M-Komponente: Untersuchung der freien Leichtketten (FLC) im Serum: Spiegel der betroffenen Leichtkette ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) vorausgesetzt dass das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum abnormal ist.
  1. ECOG Performance Status ≤ 2
  2. Laborwerte innerhalb der folgende Bereiche:
  • Leukozytenzahl ≥ 2 x 109/L
  • Anzahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1.0 x 109/L
  • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/L
  • Hämoglobin > 8 g/dL
  • Berechnete Kreatinin- Clearance (nach MDRD) ≥ 30 mL/Minute
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalwertes
  • AST und ALT ≤ 2.5 x obere Grenze des Normalwertes
  • Korrigierter Calciumspiegel im Serum < 3,5 mmol/L (< 14 mg/dL)
  1. Einwilligungsfähigkeit des Patienten in die Studienteilnahme
  2. Der Patient ist in der Lage, die Ziele und Risiken der Studie zu verstehen, er ist willens und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und es liegt eine von ihm datierte und unterschriebene Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie vor.
  3. Alle Frauen
  • müssen bestätigen, dass sie die Gefahren, die Lenalidomid für ein ungeborenes Kind verursacht und die deshalb notwendigen Vorsichtmaßnahmen, die mit der Anwendung von Lenalidomid verbunden sind, verstanden haben.
  • Gebärfähige Frauen (FCBPs) † müssen:
  • das potentielle teratogene Risiko für ein ungeborenes Kind verstehen
  • die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung verstehen, ohne Unterbrechung, beginnend 28 Tage vor Beginn der Einnahme von Lenalidomid, Carfilzomib oder Elotuzumab, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Lenalidomid, Carfilzomib oder Elotuzumab, während Dosisunterbrechungen und für wenigstens 30 Tage nach der letzten Einnahme von Lenalidomid oder Carfilzomib, falls dem Arm B ohne Gabe von Elotuzumab zugeteilt oder für insgesamt 120 Tage nach letzter Gabe von Elotuzumab, d.h. für 5 Halbwertzeiten von Elotuzumab plus 30 Tage (Dauer eines Ovulationszyklus), falls dem Arm A mit Gabe von Elotuzumab zugeteilt.
  • [...]

 

  1. Männliche Patienten müssen
  • das potentielle teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer Schwangeren oder einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
  • das potentielle teratogene Risiko verstehen, falls sie Samen oder Sperma spenden.
  • komplette Abstinenz praktizieren (völlige Enthaltsamkeit ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Studienteilnehmers im Einklang steht. Eine periodische Abstinenz [z. B. Kalendermethode, Ovulationsmethode, symptothermale Methode oder Methoden, die nach der Ovulation angewendet werden] sowie Coitus interruptus sind keine geeigneten Methoden der Empfängnisverhütung.) oder Kondome verwenden bei sexuellem Kontakt mit schwangeren oder gebärfähigen Frauen während der Einnahme von Lenalidomid, Carfilzomib und Elotuzumab, während Dosisunterbrechungen und für 30 Tage nach der letzten Einnahme von Lenaliddomid bzw. für 90 Tage nach der letzten Gabe von Carfilzomib, falls dem Arm B ohne Gabe von Elotuzumab zugeteilt, oder für insgesamt 180 Tage nach letzter Gabe von Elotuzumab, falls dem Arm A mit Gabe von Elotuzumab zugeteilt, selbst wenn sich der Patient einer Vasektomie unterzogen hat.
  • den Prüfarzt sofort benachrichtigen, falls während der Einnahme von Lenalidomid, Carfilzomib und/oder Elotuzumab eine Schwangerschaft oder ein positiver Schwangerschaftstest bei seiner Partnerin eintritt.
  • dürfen keinen Samen und kein Sperma spenden für die Dauer der Einnahme von Lenalidomid, während Dosisunterbrechungen und für die Dauer von wenigstens 28 Tagen nach der letzten Einnahme von Lenalidomid und wenigstens 90 Tagen nach der letzten Dosis von Carfilzomib.
  • [...]
  1. Alle Patienten müssen:
  • einwilligen, kein Blut zu spenden für die Dauer der Einnahme von Lenalidomid, während Dosisunterbrechungen und für die Dauer von wenigstens 28 Tagen nach der letzten Einnahme von Lenalidomid
  • einwilligen, Lenalidomid nie an andere Personen weiterzugeben
  • einwilligen alle nicht verwendeten Kapseln von Lenalidomid dem Prüfarzt zurückzugeben (mit Ausnahme der verschriebenen Lenalidomid-Kapseln).
  • wissen, dass nicht mehr als ein 28-Tage Vorrat an Lenalidomid während der Induktion- und Konsolidierungstherapie ausgegeben werden kann bzw. während der Erhaltungstherapie verschrieben werden kann.
Ausschlusskriterien
  1. POEMS Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein, und Hautveränderungen)
  2. Morbus Waldenström oder IgM Myelom
  3. Plasmazellleukämie (> 2,0 x 109/L zirkulierende Plasmazellen im
    normalen Differentialblutbild)
  4. Schwangere und stillende Frauen, gebärfähige Frauen und Männer, die
    nicht bereit sind, die Bestimmungen des Lenalidomid Schwangerschaftsverhütungsplans einzuhalten.
  5. Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko, einschließlich
    von, aber nicht begrenzt auf Patienten mit der Anamnese eines
    Myokardinfarktes oder Implantation eines koronaren Stents in den
    vergangenen 6 Monaten, Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder
    IV, unkontrollierter Angina pectoris, unkontrolliertem Bluthochdruck,
    schweren unkontrollierten Arrhythmien
  6. Früherer cerebrovaskulärer Insult mit persistierendem neurologischem
    Defizit
  7. Aktive Infektion
  8. Bekannt seropositiv für HIV; aktive oder chronische Hepatitis A-, B-,
    C-, oder D-Infektion (einschließlich Patienten, die anti-HbC positiv
    und/oder HbS Ag positiv sind) –serologische Untersuchung auf
    Hepatitis A, B, C, D erforderlich.
  9. Jede andere schwere Begleiterkrankung oder gesundheitliche Störung,
    einschließlich dem Vorliegen von abnormalen Laborwerten, welche
    den Patienten einem nicht akzeptablen Risiko aussetzten würde oder
    welche entweder die Fähigkeit der Patientin/des Patienten, an der
    Studie teilzunehmen oder ihre/seine Sicherheit während der
    Studienteilnahme oder die Auswertung der Studienergebnisse
    beeinflussen könnte.
  10. Eine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 bei der klinischen Untersuchung
    innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss.
  11. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der
    Randomisierung.
  12. Jede systemische Therapie des Multiplen Myeloms innerhalb von 4
    Wochen vor Randomisierung mit Ausnahme einer maximalen
    kumulativen Dosis von 320 mg Dexamethason.
  13. Jede frühere oder weiterhin bestehende bösartige Tumorerkrankung
    abgesehen von dem MM. Hiervon ausgenommen sind Patienten, die
    seit mindestens fünf Jahren vor Studieneinschluss erkrankungsfrei
    sind, oder aber Patienten mit einem adäquat behandelten und vollständig reseziertem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, einem Carcinoma in situ der Zervix, der Mamma oder der Prostata.
  14. Bekannte Überempfindlichkeit auf Carfilzomib, Lenalidomid,
    Elotuzumab oder auf einen anderen Bestandteil von Carfilzomib,
    Lenalidomid, Elotuzumab oder auf andere Teile der Formulierung der
    Studienmedikamente.
  15. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Behandlung mit
    einer anderen experimentellen Therapie innerhalb von 28 Tagen vor
    Studieneinschluss oder während der Studienteilnahme bis zum
    Studienvisite am Ende der Studienbehandlung.
THERAPIE
Intervention

Induktionstherapie:

  • 6 Zyklen E-KRd /28-Tage Zyklen (Arm A)

oder

  • 6 Zyklen KRd /28-Tage Zyklen (Arm B)

 

Stammzellmobilisierung mit 4500 mg/m2 Cyclophosphamid und zusätzlicher Gabe von G-CSF entsprechend der lokalen klinischen Praxis an dem jeweiligen Prüfzentrum und Stammzellapherese nach Zyklus 3 und vor
Zyklus 4. Falls eine Stammzellmoblilisierung nicht erfolgreich ist, ist ein
zweiter Versuch der Stammzellmobilisierung erlaubt.

Hochdosis-Melphalan gefolgt von autologer Stammzelltransplantation
(ASCT)

Konsolidierungstherapie:

  • 4 weitere Zyklen E-KRd /28-Tage Zyklen (Arm A)

oder

  • 4 Zyklen KRd /28-Tage Zyklen (Arm B)

 

Erhaltungstherapie:

In beiden Behandlungsarmen wird eine Erhaltung fortgeführt in 28-Tage
Zyklen bei zum Eintreten von Progression oder inakzeptabler Toxizität, je
nachdem, welcher Zeitabschnitt kürzer ist. Lenalidomid wird auch in beiden
Armen kontinuierlich verabreicht.

  • Elotuzumab-Lenalidomid (Arm A)

oder

  • Lenalidomid Monotherapie (Arm B)
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