ECWM-R1 (PCYC-1127-CA)

Evaluierung des Effekts der zusätzlichen Gabe von Ibrutinib zu Rituximab auf das progressionsfreie Überleben, beurteilt von einem unabhängigen Untersuchungskomitee bei Patienten mit vorbehandeltem Morbus Waldenström (WM). Die Wirksamkeit basiert auf den modifizierten Response-Kriterien des VI. internationalen Workshops für WM (IWWM) (NCCN 2014)

Wirksamkeit

Vergleich der Behandlungsarme durch folgende Kriterien:

• Allgemeines Ansprechen (ORR), beurteilt durch das IRC (>= PR; entsprechend den modifizierten VI. IWWM [NCCN 2014] Kriterien
• Hämatologische Besserung, gemessen wird das Hämoglobin

• Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTnT), allgemeines Überleben (OS)

Sicherheit

• Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ibrutinib kombiniert mit Rituximab im Vergleich zur Therapie von Placebo und Rituximab. Im einzelnen:

• Vom Patienten berichtete Ereignisse und krankheitsbedingte Symptome  mit Hilfe des FACT-An und Euro Qol5 Fragebogen (EQ-5D-5L)
• Dauer des Ansprechens nach der Einschätzung des IRC
• Klinische Ansprechrate, festgestellt durch das IRC (≥MR; entsprechend der modifizierten VI IWWM  [NCCN2014] - Kriterien)
• Wirksamkeit, festgestellt durch den Prüfarzt, entsprechend der modifizierten VI IWWM  [NCCN2014] - Kriterien
• Beurteilung der Pharmakokinetik von Ibrutinib bei einer Kombinationstherapie.

bereits behandelte Waldenström'sche Makroglobulinämie

• unbehandelter oder behandelter Morbus Waldenström
• Zentralpathologisch betätigte klinisch-pathologische Diagnose des Morbus Waldenström in Konsens mit den Beschlüssen des 2. Internationalen Workshops für Morbus Waldenström
• Krankheit assoziiert mit monoclonalem Serum IgM>0,5 g/dl
• Symptomatische Erkrankung mit mindestens einem der folgenden Kriterien:

• Gewichtsverlust >=10% innerhalb der letzten 6 Monate vor Screening
• Fieber >38°C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening ohne Anhalt für eine Infektion
• Nachtschweiß vor dem Screening, mehr als einen Monat anhaltend ohne Anhalt für eine Infektion
• Durch M. Waldenström bedingte klinisch relevante Fatigue, welche auch in Ruhe besteht
• Symptomatische Hyperviskosität oder Serum-Viskositätslevel >4.0 Centipoises
• Symptomatische oder bulky (>= 5cm im größten Durchmesser messende) Lymphadenopathie
• Symptomatische Hepato- oder Splenomegalie oder Organinfiltration
• Durch MW bedingte periphere Neuropathie
• Symptomatische Kryoglobulinämie
• durch Kälteagglutinine bedingte Anämie
• Durch IgM bedingte hämolytische Anämie und / oder Thrombocytopenie
• Durch MW bedingte Nephropathie
• Durch MW bedingte Amyloidose
• Hb <= 10 g/dl
• Thrombozyten <100*10⁹/l

• Monoklonates Serumprotein >5G/dl, mit oder ohne klinische Symptome

Adäquate hämatologische Funktion definiert als

• Absolute Neutrophilenzahl >750 Zellen /mm³ (0,75*10⁹/l) ohne Gabe von Wachstumsfaktor innerhalb der letzten 7 Tage
• Thrombozyten >50000 Zellen/mm³ (50*10⁹/l) ohne Transfusion innerhalb der letzten 7 Tage
• Hämoglobin >= 8 g/dl ohne Gabe von Wachstumsfaktoren oder Transfusionen innerhalb der letzten 7 Tage

Adäquate Leber- und Nierenfunktion definiert durch

• AST oder ALT <dreifacher oberer Normwert
• Geschätzte Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Bilirubin <= 1,5facher oberer Normalwert, wenn nicht durch Gilbert-Syndrom oder nicht-hepatische Ursache verursacht

• PT/INR/ PTT <=1,5 des oberen Normalwertes
• Alter >= 18 Jahre

Einschlusskriterien für die unverblindete Substudie, Behandlungarm C:

Alle oben beschriebenen Einschlusskriterien müssen erfüllt sein. Ausserdem muss das folgende Kriterium erfüllt sein:

Auf die letzte Rituximab-Therapie refraktäre Erkrankung, definiert als

• Rezidiv < 12 Monaten nach der letzten Rituximab enthaltenden Therapie

ODER

• Kein Erreichen einer minimal response nach der letzten Rituximab enthaltenden Therapie

• Bekannte MW Beteiligung des ZNS
• Nichtansprechen auf die letzte Rituximab- enthaltende Therapie, definiert durch
• Rezidiv nach der letzten Rituximab-enthaltenden Therapie innerhalb der ersten 12 Monate

ODER

• Nichterreichen einer minimal response nach der letzten Rituximab-enthaltenden Therapie

Wenn der Patient dieses Ausschlusskriterium erfüllt und daher nicht in der Hauptstudie teilnehmen kann, kann er in der unverblindeten Substudie (Arm C) teilnehmen

• Rituximab Behandlung innerhalb der letzten 12 Monate vor der ersten Gabe der Studienmedikation
• Bekannte Anaphylaxie oder durch IgE verursachte Hypersensibilität gegenüber murinen Proteinen oder Rituximab
• Stattgefunden Einnahme von Ibrutinib oder BTK-Hemmern
• MW-Therapie (Chemotherapie, Immunotherapie, experimentelle Therapie) innerhalb der letzten 30 Tage vor der ersten Gabe der Studientherapie
• Plasmapherese <35 Tage vor Start der Studientherapie. Patienten mit hohen IgM Werten oder Viskositätssymptomen dürfen eine Plasmapherese vor der Studientherapie erhalten, wenn die vorherige Plasmapherese >35 Tage vor der Plasmapherese im Screeningzeitraum lag (um  einen neutralen Baseline-IgM Wert für die Wirksamkeit zu erhalten)
• Andere Malignome in der Krankengeschichte, ausgenommen Malignome vor >3 Jahren, die kurativ therapiert worden sind, keine Aktivität mehr zeigen und nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein geringes Risiko für ein Rezidiv haben ODER adäquat therapierte Haukrebserkrankungen oder Lentigo Maligna ohne Krankheitszeichen ODER adäquat therapiertes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb der letzten vier Wochen vor Verabreichung der Studienmedikation
• Systematisch behandelte Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studienmedikation
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z.B. von Willebrand's Krankheit) oder Hämophilie
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in den letzten 12 Monaten
• Bekannte HIV Infektion
• Bekannte chronische Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion, belegt durch eine positive PCR
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie
• Klinisch signifikantes Screening-EKG, inklusive LBBB, AV-Block Grad 2 oder 3 oder korrigierte QT-Zeit (QTc)>=470 msec
• Aktive, klinisch signifikante Herzerkrankung wie unkontrollierte Arrhythmien oder NYHA 3 oder NYHA 4. Herzinfarkt, unstabile Angina oder akutes Koronarsyndrom in den letzten 6 Monaten vor Randomisierung
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Malabsorptionssyndrom, eine die gastrointestinale Funktion ernsthaft beeinträchtigende Begleiterkrankung, Magen- oder Dünndarmresektion, symptomatische Darmentzündung, Colitis ulcerosa, teilweise oder komplette Darmobstruktion
• Behandlungsbedürftigkeit mit einem starken Cytochrom P450 (CYP)3A Inhibitor
• Schwanger oder stillend

Ausschlusskriterien für die unverblindete Substudie, Behandlungsarm C

Die Ausschlusskriterien sind identisch mit der randomisierten Studie, ausgenommen die Kriterien 2,3 und 4 welche sich auf eine frühere Gabe von Rituximab beziehen und nicht für den Substudienarm C zutreffen

Eine randomisierte, Plazebo-kontrollierte, doppelblinde, Phase 3 Studie, zum Vergleich ob eine Behandlung mit Ibrutinib in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit Morbus Waldenström das progressionsfreie Überleben verbessert im Vergleich mit einer Behandlung von Placebo und Rituximab.