ECWM-2

Das primäre Prüfziel dieer Studie ist die Wirksamkeit von Bortezomib, Rituximab und Ibrutinib (B-RI) bei nichtvorbehandelten Patienten mit Morbus Waldenström (Waldenström´s Makroglobulinämie (WM) anhand der 1-Jahres-Raten beim progressionsfreien Überlebens (PFS)

Sekundäre Prüfziele dieser Studie ist die Beurteilung der Anti-Lymphom-Aktivität von Bortezomib, Rituximab und Ibrutinib (B-RI) bei zuvor nicht behandelten WM-Patienten gemessen an den Ansprechraten, der Zeit bis zum Therapieversagen, der Remissiondauer, des krankheitsspezifischen Überlebens und des Gesamtüberlebens sowie die Untersuchung der Sicherheit dieser Kombination.

• Klinisch-pathologische Diagnose eines Morbus Waldenström (WM) nach den Definitionskriterien des ersten Konsensus-Panels des zweiten internationalen Workshops zum Morbus Waldenström
• Patienten müssen wenigstens eines der folgenden Kriterien erfüllen, um  nach den Empfehlungen des zweiten Konsenus-Panels des zweiten internationalen Workshops zum Morbus Waldenström als behandlungsbedürftig zu gelten:
  
  • wiederholtes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Fatigue
  • Hyperviskosität
  • Lympadenopathie (= Schwellung der Lymphknoten) mit Begleitsymptomen oder besonderer Größe (≥ 5 cm in maximum diameter; = Bulk)
  • Symptomatische Vergrößerung der Leber und/oder Milz (Hepatomegalie und/oder Splenomegalie)
  • Symptomatische Organvergrößerung und/oder Organ- oder Gewebeinfiltration
    o periphere Neuropathie aufgrund des Morbus Waldenström (WM)
  • Symptomatische Kryoglobulinämie (= spezifische Form der Gefäßentzündung)
  • Kälte-Agglutinin-Anämie
  • IgM-bedingte immunhämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie
  • Nephropathie im Zusammenhang mit dem Morbus Waldenström
    
  • Amyloidose im Zusammenhang mit dem Morbus Waldenström
    
  • Hämoglobin ≤ 10g/dL
  • Thrombozytenzahl <100 x 109 / l
  • Monoklonales Serumprotein > 5 g/dl, auch ohne offensichtliche klinische Symptome
• World Health Organization (WHO)/ECOG Aktivitätsstatus 0 bis 2.
• (...)

• Vorherige systemische Behandlung des Morbus Waldenström (Plasmapherese und kurzfristige Verabreichung von Kortikosteroiden <6 Wochen in einer Dosis von <20 mg / Tag Prednison sind zulässig)
• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Bortezomib
• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Bituximab
• Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Ibrutinib
• Schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen können
• Nichtkontrollierbare Virusinfektion
• Bekannte Vorgeschichte von HIV (Human Immunodeficiency Virus) oder aktivem Hepatitis C-Virus oder aktiver Hepatitis B-Virus-Infektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die eine intravenöse (IV) Gabe von Antibiotika erforderlich macht
  
• Bekannte interstitielle Lungenerkrankung
• Frühere allergische Reaktion oder schwere anaphylatische Reaktion gegenüber humanisierten oder murinen monoklonalen Antikörpern
• Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch das Lymphom
• Vorgeschichte maligner Erkrankungen, es sei denn, der Betreffende ist seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei.  Ausnahmen sind:
  • Basalzellkarzinom der Haut,
  • Plattenepithelkarzinom der Haut,
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses,
  • Carcinoma in situ der Brust,
  • Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (TNM-Stadium von T1a oder T1b)
• Nichtkontrollierbare Erkrankungen einschließlich, aber nicht begrenzt auf:
  • Nichtkontrollierbarer Diabetes mellitus (angezeigt durch Stoffwechselstörungen und/oder schwere unkontrollierte Organkomplikationen im Zusammenhang mit Diabetes mellitus)
  • Chronische symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse NYHA III oder IV)
  • Instabile Angina pectoris, Angioplastie, Stenting oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
  • Klinisch-signifikante Herzrhythmusstörungen, die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie
  • Bekannte Perikard-Erkrankung
• Probanden mit einer Neuropathie ≥ Grad 2.
• Kürzlich erfolgte größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie)
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme in die Studie
• Frauen, die schwanger sind, sowie Frauen, die stillen und nicht damit einverstanden sind, das Stillen abzubrechen
• Teilnahme an einer weiteren klinischen Studie innerhalb von vier Wochen vor Aufnahme in die Studie
• Keine Einwilligung in die Registrierung, Speicherung und Verarbeitung der einzelnen Krankheitsmerkmale
• Johanniskraut mit Ibrutinib
•  Erforderliche Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon)
• Erforderliche Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren
• Impfung innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen 

Induktion standard arm

Zyklus 1:

Rituximab, 375 mg/m² i.v, Tag 1
Bortezomib, 1,6 mg/ m² s.c., Tage 1, 8, 15
Ibrutinib, 420 mg p.o., Tage 1-28

Zyklen 2-6:

Rituximab, 1400 mg absolut s.c, Tag 1
Bortezomib, 1,6 mg/ m² s.c., Tage 1, 8, 15
Ibrutinib, 420 mg p.o., Tage 1-28

Erhaltung

Ibrutinib, 420 mg p.o., täglich bis zum Nachweis eines Progresses oder bei Intoleranz seitens des Probanden (maximal 10 Jahre)

Rituximab, 1400 mg absolut s.c., Tag 1, jeden zweiten Monat für 24 Monate (Monat 7-30)

Follow-up Phase