Olymp-1

Die Studie überprüft die Wirksamkeit und Toxizität der Erstlinientherapie mit Obinutzuzumab als Einzelwirkstoff bei behandlungsbedürftigen Patienten mit MZL, bei denen eine lokale Therapie versagt hat oder die nicht dafür geeignet sind. Die Wirksamkeit wird anhand der Rate kompletter Remissionen (entsprechend der GELA-Kriterien für gastrische MALT-Lymphome oder der Cheson 2007 Kriterien für nicht-gastrische extranodale, nodale and splenische MZL) im Anschluss an die Induktionstherapie [6-9] gemessen. Für die Feststellung der Toxizität werden behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die Lebensqualität und die kumulativie Häufigkeit von Sekundärneoplasien dokumentiert. 

CR rate (CRR) (am Ende der Induktionstherapie)

• Ansprechrate (CR, PR, CR or PR)
• Bestes Ansprechen
• Zeit bis zum besten Ansprechen
• Zeit bis zum ersten Ansprechen
• Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Zeit bis zum Therapieversagen (TTF)
• Remissionsdauer (RD)
• Krebsspezifisches Überleben (CSS)Die
• Gesamtüberleben (OS)

Patienten müssen eine referenzpathologisch-nachgewiesene Diagnose eines MZL haben.

Um an der Studie teilnehmen zu könnnen müssen die Patienten folgende Einschlusskriterien erfüllen:

• Bestätigtes CD20-positives, neudiagnostiziertes MALT Lymphom mit Behandlungsbedürftigkeit im Anschluss an / oder nicht geeignet für lokale Therapie (einschließlich Operation, Bestrahlung und Antibiotika z.B. gegen H. Pylori-positives gastrisches Lymphom, das irgendwo außerhalb der Lymphknoten entstanden ist)
  ODER
• Bestätigtes CD20-positives, neudiagnostiziertes splenisches MZL mit Behandlungsbedürftigkeit im Anschluss an / oder nicht geeignet für lokale Therapie (einschließlich Operation und antivirale Therapie gegen das Hepatitis-C-Virus)
  ODER
• Bestätigtes CD20-positives, neudiagnostiziertes nodales MZL mit Behandlungsbedürftigkeit im Anschluss an / oder nicht geeignet für lokale Therapie (Bestrahlung)
• Wenigstens eine zweidimensional messbare Läsion (≥ 1,5 cm in seiner größten Ausdehnung in der CT- oder MRT-Aufnahme)
  
  Bei Patienten mit einem splenischen MZL stellt eine vergrößerte Milz, die sich im CT-Scan oder bei körperlicher Untersuchung mindestens 2 cm unterhalb der Kostengrenze befindet, eine meßbare Krankheit dar, sofern keine andere Erklärung als eine lymphomatöse Beteiligung wahrscheinlich ist. Damit eine vergrößerte Leber den einzigen messbaren Krankheitsparameter darstellt, ist eine Leberbiopsie erforderlich, die den Nachweis von NHL in der Leber erbringt.

Für SMZL:

• Umfangreiche progressive (bulky progressive) oder schmerzhafte Splenomegalie
• eine der folgenden symptomatischen/progressiven Zytopenien:  Hb < 10 g/dL, oder Thrombozyten < 80.000 /μL oder Neutropenie  < 1000 /μL unabhängig vom Grund (Autoimmunität oder Hypersplenismus oder Knochenmarkinfiltration)

Für gastrische MALT Lymphome:

• H. pylori-negative Fälle, die auf eine lokale Therapie folgen oder für diese nicht in Frage kommen (d. H. Operation, Strahlentherapie oder Antibiotika).
• 50%, 25% und 25% aller eingeschlossenen Patienten müssen folgende Diagnose haben: MALT-Lymphom, splenisches MZL und nodales MZL, entsprechen: 28, 14 und 14 Patients mit MALT-Lymphom, splenischem und nodalem MZL

Andere:

•  Alter: ab 18 Jahre
• Lebenserwartung: mehr als 3 Monate
• unterer Thrombozyten-Grenzwert: ≥ 50 x 10⁹/L  (wenn nicht aufgrund einer BM-Infiltration durch das Lymphom), absolute Neutrophilenzahl  ≥  0,75 x 10⁹/L.
• Patienten, die die folgenden Laborkriterien für die Vorbehandlung beim Screening-Besuch erfüllen (durchgeführt innerhalb von 28 days nach Studieneinschluss) - außer aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms:
  • ASAT (SGOT): 3-fache Obegrenze des Institutionslabor-Normalwerts
  • ALAT (SGPT): 3-fache Obegrenze des Institutionslabor-Normalwerts
  • Gesamt-Bilirubin: 20 mg/L or 2-fache Obergrenze des Institutionslabor-Normalwerts (sofern kein eindeutiger Zusammenhang mit der Krankheit besteht - außer wenn dies auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist)
• Serum creatinine ≤ 2mg/dl
• Negative HIV antibody
• Schwangerschaft β-HCG-negativ (nur bei Frauen im gebärfähigen Alter); Serum- oder Urin β-HCG muss während des Screenings und des Studieneinschlusses negativ sein (C1 Tag 1, definiert als erste Dosis Obinutuzumab)
• Fruchtbare Frauen in der Prämenopause müssen sich einverstanden erklären, für die Dauer der Therapie bis zu 18 Monate nach Therapieende eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. [...]
• Männer müssen sich einverstanden erklären, für die Dauer der Therapie und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen, und einer Partnerin zu raten, eine hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Pläne zur Arzneimittelverabreichung, vorgesehene Bildgebungstermine, Labortests und andere Studienabläufe und Studienbeschränkungen einzuhalten.
• Unterzeichneten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über die neoplastische Art seiner Krankheit informiert wurde sowie über die einzuhaltenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Vorteile, mögliche Nebenwirkungen, Risiken und Unannehmlichkeiten informiert wurde, ebenso wie über andere relevante Aspekte der Studienteilnahme.

Folgende Punkte schließen den Studieneinschluss aus:

• ECOG-Performanz Status >2
• Maligne Vorerkrankungen mit Ausnahme folgender: adäquat behandeltes lokales Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom, asymptomatisches Prostatakarzinom ohne bekannte metastatische Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur hormonelle Therapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen für ≥ 1 Jahr vor dem Studienbesuch, andere Krebsarten im Stadium 1 oder 2, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und sich derzeit in vollständiger Remission befinden (für ≥ 3 Jahre).
• Lymphom des Zentralnervensystems, leptomeningeales Lymphom oder histologischer Hinweis auf eine Transformation in ein hochgradiges oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
• Fortlaufende immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroiden (Ausnahme: < 4 Wochen, die in einer Dosis von ≤  40 mg/Tag Prednison verabreicht werden dürfen).
• Nachweis einer akuten systemischen bakteriellen, mykotischen  oder viralen Infektion zum Zeitpunkt der Studienaufnahme (C1-Tag 1, definiert als die erste Dosis von Obinutuzumab)
• Anhaltende drogeninduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis B (HBV), alkoholbedingte Lebererkrankung, alkoholfreie Steatohepatitis, primäre biliäre Cholangitis, extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertonie
• Anhaltende Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
• Stillen oder Schwangerschaft
• Klinisch bedeutsame Krankheiten, Erkrankungen, Operationsanamnese, körperlicher Befund, EKG-Befund oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
• Patienten mit dem Nachweis einer HBV-Infektion. Patienten mit okkulter oder vorheriger HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, sofern sie bereit sind, sich monatlichen DNA-Tests zu unterziehen. Patienten mit einem HBSAb-Schutztiter nach der Impfung oder einer früheren, aber geheilten Hepatitis B sind berechtigt.
• Patienten mit dem Nachweis einer HCV-Infektion. Patienten, die einen positiven HCV-Antikörper aufweisen, kommen nur in Frage, wenn die PCR einen negativen HCV-RNA-Wert aufweist.
• Anamnese einer Anaphylaxie in Verbindung mit der vorherigen Verabreichung von monoklonalen Antikörpern.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb des fünffachen der Halbwertszeit (t1/2) des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn dieser Studie.

Induktion

Zyklus 1 (28 Tage-Zyklus): Obinutuzumab (OBINUTUZUMAB) 1000mg i.v. (feste Dosis) Tag 1,8,15*

*Im alle eines erhöhten Risikos einer schweren infusionsassoziierte Reaktion (IRR) kann die Obinutuzumab-Dosis im Zyklus 1 auf 100 mg intravenös an Tag 1 und 900 mg intravenös an Tag 2  aufgeteilt werden.

Zyklus 2-6 (28 Tage-Zyklus): Obinutuzumab (OBINUTUZUMAB) 1000mg i.v. (feste Dosis) Tag 1

Maintenance

Beginn 8 Wochen nach dem letzten Induktionszyklus für Patienten, die wenigstens eine partielles Ansprechen erreicht haben

Obinutuzumab (OBINUTUZUMAB) 1000mg i.v. fixed dose Tag 1 alle 8 Wochen für maximal 12 Infusionen unless progression or study drug-related intolerable toxicity