CLL18

Progressionsfreies Überleben (PFS)

• MRD-Werte mittels Durchflusszytometrie und NGS im peripheren Blut (PB) sowie ddPCR aus zellfreiem Plasma im Monat 15 (d. h. 3 Monate nach Ende der Behandlung in Arm A, Ende der Behandlung in Arm B und Ende der Behandlung oder während der fortgesetzten Behandlung in Arm C)
• Gesamtansprechrate (ORR) nach Monat 15
• Rate des vollständigen Ansprechens (CR) nach Monat 15
• MRD-Werte in PB mittels Durchflusszytometrie zu Beginn der Behandlung, in den Monaten 6, 12, 15, 18, 21 und danach alle sechs Monate (d. h. am Ende der Zyklen/Follow-up-Monate 27, 33, 39 usw.)
• MRD-Werte mittels Durchflusszytometrie im Knochenmark (BM)
• Dauer der uMRD (mittels Vier-Farben-Durchfluss mit einem Cutoff-Wert von 10-4)
  MRD-Werte mittels ddPCR aus Plasma (cfDNA) bei Studienbeginn, im Monat 15 und bei Fortschreiten der Erkrankung für alle Patienten sowie am Ende der Behandlung in Arm C
• Dauer des Ansprechens
• Ereignisfreies Überleben (EFS)
• Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT)

Patienten mit unbehandelter CLL/SLL

• Dokumentierte behandlungsbedürftige CLL/SLL gemäß den iwCLL-Kriterien mit einer anfänglichen Zellzahl des CLL-Phänotyps >10-2, die mittels Durchflusszytometrie ermittelt wurde
• Angemessene Nierenfunktion, angegeben durch eine Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min, berechnet nach der modifizierten Formel von Cock-Croft und Gault1 oder einer gleichwertigen Methode (z. B. 24-Stunden-Urinsammlung)
• Angemessene hämatologische Funktion, angezeigt durch:
  
  • eine Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/L
  • einen Hämoglobinwert ≥8,0 g/dL und
  • eine Thrombozytenzahl ≥ 25 x 109/L,
    es sei denn, dies ist direkt auf die CLL zurückzuführen (z. B. Knochenmarkinfiltration); in diesem Fall sollte die Thrombozytenzahl ≥ 10 × 109/L ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen sein
• Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch:
  
  • ein Gesamtbilirubin ≤2x,
  • AST/ALT ≤2,5x den institutionellen ULN-Wert,
    sofern nicht direkt auf die CLL oder das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Negative serologische Tests auf Hepatitis B (HBsAg-negativ und Anti-HBc-negativ, Patienten mit positivem Anti-HBc-Test können eingeschlossen werden, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist und die HBV-DNA-PCR alle 4 Wochen bis ein Jahr nach der letzten Verabreichung von GA101 (Obinutuzumab) durchgeführt wird), negativer Test auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG 0 bis 2, ECOG 3 ist nur zulässig, wenn ein Zusammenhang mit CLL besteht (z. B. aufgrund von Anämie oder Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben und sich an den Zeitplan für die Studienbesuche und andere Anforderungen des Protokolls zu halten.
• [...]

• Jegliche vorangegangene Therapie der CLL/SLL (mit Ausnahme einer Kortikosteroid-Behandlung, die aufgrund eines notwendigen sofortigen Eingriffs durchgeführt wurde; innerhalb der letzten 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind nur Dosisäquivalente bis zu 20 mg Prednisolon zulässig).
• Dekompensierte Hämolyse (definiert als anhaltender Hämoglobinabfall trotz Behandlung mit Prednisolon oder intravenösen Immunglobulinen).
• (Verdacht auf) Transformation der CLL (d. h. Richter-Transformation, prolymphozytäre Leukämie) oder Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)
• Verdacht auf progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• Andere bösartige Erkrankungen als CLL, die nicht in kurativer Absicht behandelt werden oder derzeit systemische Therapien erfordern (mit Ausnahme von kurativ behandelten bösartigen Erkrankungen, die mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden) oder Anzeichen eines Fortschreitens nach kurativer Behandlung aufweisen.
• Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
• Jegliche Komorbidität oder Beeinträchtigung des Organsystems, die mit einem CIRS-Score (Cumulative Illness Rating Scale) von 4 bewertet wird, oder jede andere lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Absorption oder den Stoffwechsel der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte (z. B. Unfähigkeit zum Schlucken von Tabletten oder beeinträchtigte Resorption im Magen-Darm-Trakt)
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 28 Tage vor der Registrierung
• Verwendung von Prüfpräparaten, die mit dem Studienmedikament interferieren könnten, innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• […]

• Arm A (Venetoclax/Obinutuzumab, Ven-Obi):
  
  • Obinutuzumab i.v. Infusion:
    
    • Zyklus 1: Tag 1: Obinutuzumab 100 mg i.v.
    • Tag 1 (oder 2): Obinutuzumab 900 mg i.v.
    • Tag 8: Obinutuzumab 1000 mg i.v.
    • Tag 15: Obinutuzumab 1000 mg i.v.
    • Zyklen 2-6: Tag 1: Obinutuzumab 1000 mg i.v.
  • Venetoclax p.o.:
    
    • Zyklus 1: Tage 22-28: Venetoclax 20mg (2 Tabletten à 10mg) --
    • Zyklus 2: Tage 1-7: Venetoclax 50mg (1 Tabl. zu 50mg)
    • Tage 8-14: Venetoclax 100mg (1 Tabl. zu 100mg)
    • Tage 15-21: Venetoclax 200mg (2 Tabletten à 100mg)
    • Tage: 22-28: Venetoclax 400mg (4 Tabletten à 100mg)
    • Zyklen 3-12: Tage 1-28: Venetoclax 400mg (4 Tabl. zu 100mg)
• Arm B und C (Pirtobrutinib/Venetoclax, Ven-Pirto):
  
  • Pirtobrutinib p.o.:
    
    • Zyklen 1-15+: Tage 1-28: Pirtobrutinib 200mg (1 Tabl.)
  • Venetoclax p.o.:
    
    • Zyklus 4: Tage 1-7: Venetoclax 20mg (2 Tabl. à 10mg) --
    • Tage 8-14: Venetoclax 50mg (1 Tabl. zu 50mg)
    • Tage 15-21: Venetoclax 100mg (1 Tabl. zu 100mg)
    • Tage 22-28: Venetoclax 200mg (2 Tabl. à 100mg)
    • Zyklen 5-15+ Tage: 1-28: Venetoclax 400mg (4 Tabl. à 100mg)