CLL17

• Progressionsfreies Überleben (PFS)

• Raten nicht nachweisbarer MRD (uMRD, d. h. <10-4) im peripheren Blut (PB) und Knochenmark (BM) beim finalen Restaging (RE), das zu Zyklus 18 nach Behandlungsbeginn erfolgen wird.
• MRD-Werte im PB zu verschiedenen Zeitpunkten (Zyklus 1 vor Beginn der Therapie, Beginn des Zyklus 7, Beginn des Zyklus 13 [à Ende der VG-Behandlung], Beginn des Zyklus 16 [à Ende der VI-Behandlung], finales Restaging [Zyklus 18], danach alle 6 Monate bis 5 Jahre)
• Dauer der nicht nachweisbaren MRD (uMRD)
• Gesamtansprechrate (ORR; definiert als Rate eines klinischen Ansprechens von CR, CRi oder PR) gemäß iwCLL-Leitlinien [22] beim finalen Restaging
  Komplette Ansprechrate (CRR; definiert als Rate eines klinischen Ansprechens von CR oder CRi) beim finalen Restaging gemäß iwCLL-Leitlinien [22]
• Gesamtüberleben (OS)
• Ereignisfreies Überleben (EFS)
• Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT)
• PFS2 (d. h. PFS nach Zweitlinienbehandlung)

Patienten mit bislang unbehandelter CLL

1. Dokumentierte behandlungsbedürftige CLL nach den iwCLL-Kriterien.
2. Alter mindestens 18 Jahre.
3. Lebenserwartung ≥ 6 Monate.
4. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und den Zeitplan für die Studienbesuche und andere Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
5. Adäquate Knochenmarkfunktion unabhängig von Wachstumsfaktoren oder Transfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening wie folgt, es sei denn, die Zytopenie ist auf eine CLL zurückzuführen:
   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/L
   2. Thrombozytenzahl ≥ 30 × 109/L; in Fällen von Thrombozytopenie, die eindeutig auf CLL zurückzuführen ist (nach Ermessen des Prüfarztes), sollte die Thrombozytenzahl ≥ 10 × 109/L sein
   3. Gesamthämoglobin ≥ 9 g/dL (ohne Transfusionsunterstützung, es sei denn, die Anämie ist auf die CLL zurückzuführen)
6. GFR >30ml/min direkt gemessen mit 24-Stunden-Urin-Sammlung, berechnet nach der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault (für Männer: GFR ≈ ((140 - Alter) x Körpergewicht)/ (72 x Kreatinin), für Frauen x 0, 85) oder einer gleich genauen Methode.
7. Adäquate Leberfunktion, angezeigt durch ein Gesamtbilirubin≤ 2 x, AST/ ALT ≤ 2,5 x den institutionellen ULN-Wert, es sei denn, dies ist direkt auf die CLL des Patienten oder das Gilbert-Syndrom zurückzuführen.
8. Negative serologische Tests auf Hepatitis B (HbsAg negativ und Anti-HBc negativ; Patienten, die positiv auf Anti-HBc sind, können eingeschlossen werden, wenn die PCR auf HBV-DNA negativ ist und die HBV-DNA-PCR jeden Monat bis 12 Monate nach dem letzten Behandlungszyklus durchgeführt wird), negativer Test auf Hepatitis-C-RNA innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) Performance Status 0-2.

1. Jegliche vorherige CLL-spezifische Therapien (ausgenommen Kortikosteroid-Behandlung, die aufgrund einer notwendigen Sofortmaßnahme verabreicht wurde; innerhalb der letzten 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind nur Dosis-Äquivalente bis zu 20 mg Prednisolon erlaubt).
2. Transformation der CLL (Richter Transformation). Bei Verdacht auf Richter Transformation sollte ein PET-CT und/oder eine Biopsie durchgeführt werden, um eine Transformation auszuschließen.
3. Patienten mit einer Vorgeschichte von PML.
4. Eine individuelle Organ-/Systembeeinträchtigung von 4 gemäß der CIRS-Definition, die die Fähigkeit, die Studienbehandlung zu erhalten, einschränkt, oder eine andere lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden oder die Absorption oder den Metabolismus der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte (z. B. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder beeinträchtigte Resorption im Magen-Darm-Trakt).
5. Andere maligne Erkrankungen als CLL, die derzeit systemische Therapien erfordern und zuvor nicht in kurativer Absicht behandelt wurden (es sei denn, die maligne Erkrankung befindet sich nach dem Ermessen des behandelnden Arztes in einer stabilen Remission oder zeigt Anzeichen einer Progression nach kurativer Behandlung.
6. Unkontrollierte oder aktive Infektion.
7. Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
8. Notwendigkeit einer Therapie mit starken CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren/-Induktoren.
9. Antikoagulanzientherapie mit Warfarin oder Phenprocoumon, (eine alternative Antikoagulation ist erlaubt (z. B. DOACs), aber die Patienten müssen über das potenzielle Blutungsrisiko unter der Behandlung mit Ibrutinib angemessen informiert werden).
10. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
11. Verwendung von Prüfpräparaten, die mit dem Studienmedikament interferieren könnten, innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
12. Impfung mit Lebendimpfstoffen 28 Tage vor der Registrierung.
13. Größere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Beginn der Behandlung.
14. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper, bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte.
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder gegen einen der Hilfsstoffe eines der in der Studie verwendeten Medikamente.
16. Schwangere Frauen und stillende Mütter (ein negativer Schwangerschaftstest ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung erforderlich; weitere Schwangerschaftstests werden regelmäßig durchgeführt).
17. Fertile Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn: a) sie sind chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause oder b) sie sind bereit, zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl-Index <1) und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode während der Studienbehandlung und für 18 Monate nach Ende der Studienbehandlung.
18. Geschäftsunfähigkeit.
19. Gefangene oder Probanden, die durch behördliche oder gerichtliche Anordnung institutionalisiert sind.
20. Personen, die in einem Abhängigkeitsverhältnis zum Sponsor oder einem Prüfarzt stehen.