CLLR3

Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) definiert als bestes Therapieansprechen bis einschließlich der Follow-up 2- Untersuchung (6 Monate nach dem Final Restaging), definiert als der prozentualer Anteil an Patienten, die eine CR/ CRi, clinical CR/ CRi oder eine nPR/ PR als bestes Ansprechen erreichen, bezüglich der entsprechenden Population (= Anzahl an Patienten mit dem besten Gesamtansprechen CR/ CRi, clinical CR/ CRi, nPR/ PR geteilt durch die Anzahl der entsprechenden Patientenpopulation)

• Level der minimalen Resterkrankung (MRD) während der Induktions- und Erhaltungstherapie
• Progressionsfreies Überleben (Progression free survival, PFS)
• Eventfreies Überleben (Event-free survival, EFS)
• Gesamtüberleben (Overall survival, OS)
• Gesamtansprechen auf die Erhaltungstherapie
• Dauer des Ansprechens bei Patienten mit CR/ CRi, clinical CR/ CRi oder nPR/ PR
• Zeit bis zur nächsten antileukämischen Therapie
• Gesamtansprechrate in den biologisch definierten Risikogruppen
• Komplette Ansprechrate (Complete response rate)
• Sicherheitsparameter während der Induktions- und Erhaltungstherapie [Art, Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen (Adverse Events, AEs), unerwünschte Eregnisse von besonderem Interesse (AESI), sowie Zusammenhang der AEs mit der Studientherapie]
• Beurteilung des Zusammenhangs zwischen verschiedenen Ausgangsmarkern und klinischen Ergebnisparametern

• Diagnose einer behandlungsbedürftigen CLL gemäß den aktualisierten iwCLL Richtlinien
• Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL nach mindestens einer und maximal drei vorangegangenen Therapien
• Medizinisch fitte Patienten ohne relevante Komorbidität, definiert als CIRS ≤6 (<4 Punkte insgesamt für eine Organkategorie)
• ECOG Leistungsstatus von 0 - 2
• Hämatologische Parameter innerhalb folgender Grenzwerte, außer die Zytopenie ist bedingt durch die Grunderkrankung, d.h. es gibt keinen Hinweis auf eine zusätzliche Knochenmarksdysfunktion (z.B. myelodysplastisches Syndrom (MDS), hypoplastisches Knochenmark aufgrund von Toxizität der vorangegangenen Therapie):
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l mindestens 7 Tage nach der letzten Transfusion
• Kreatinin-Clearance >60 ml/min, berechnet nach der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault oder direkt im 24h- Sammelurin gemessen
• Adäquate Leberfunktion: Gesamt-Bilirubin, ALT und AST ≤ des 2-Fachen des oberen Normwertes, falls nicht direkt auf die CLL des Patienten zurückführbar
• Negative Hepatitis B Serologie (d.h. HBsAg negativ und anti-HBc negativ; Patienten, die anti-HBc-positiv sind, dürfen in die Studie eingeschlossen werden, wenn die PCR für die HBV-DNA negativ ausfällt); negativer Test auf Hepatitis C - RNA; negativer HIVTest innerhalb der letzten 6 Wochen vor Studieneinschluss
• [...]

• Transformation der CLL in ein aggressives NHL (Richter Transformation)
• Befall des zentralen Nervensystems (ZNS)
• Beweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung
• Schwerwiegende Operation < 30 Tage vor Start der Therapie
• Dekompensierte hämolytische Anämie 28 Tage vor Screening
• Hämorrhagische Cystitis 28 Tage vor Screening
• Patienten mit einer bestätigten PML in der Vorgeschichte
• Vorherige Therapie mit GA101
• Aktive, behandlungsbedürftige, maligne Zweiterkrankung mit Ausnahme von unten gelisteten Punkten (a-d) und wenn der Patient sich von den akuten Nebenwirkungen als Folge der deswegen vorangegangenen Therapie erholt hat:
  • Malignome, welche mit kurativer Intention behandelt wurden und die seit ≥2 Jahren vor Randomisierung keine Krankheitsaktivität mehr gezeigt haben.
  • Adäquat therapierter Hautkrebs mit Ausnahme von Melanomen oder Lentigo Maligna ohne Zeichen von Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings.
  • Adäquat therapiertes Cervixkarzinom in situ ohne Zeichen von Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings.
  • Chirurgisch adäquat therapiertes, hochdifferenziertes und im Frühstadium lokalisiertes Prostatakarzinom ohne Zeichen von Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt des Screenings.
• Behandlung mit den Prüfpräparaten oder einer entsprechenden Krebstherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Registrierung.
• Aktive Infektionen, die einer systemischen Behandlung bedürfen
• Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte und/ oder bekannte Sensibilität oder Allergie auf murine
• Überempfindlichkeit gegen Fludarabin, Cyclophosphamid, Bendamustin, GA101 und/ oder gegen andere Bestandteile wie z.B. Mannitol.
• Vorliegen einer individuellen Organ-/ Systemschädigung von 4 gemessen mit dem CIRSScore, welche die Möglichkeit limitiert, eine intensive CLL-Behandlung zu erhalten
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Der FCG-Arm wurde mit dem letzten Amendment geschlossen!

Maximal 6 Zyklen BG werden verabreicht; jeder Zyklus hat eine Dauer von jeweils 28 Tagen, außer die Gabe verzögert sich.

Das Therapieansprechen wird nach 3 Zyklen vor Tag 0 des 4. Zyklus (Interim Staging), 28 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation (Initial Response) und 84 Tage nach der ersten Dosis des letzten Zyklus der Induktionstherapie, der verabreicht wurde (Final Restaging) bewertet, von da an in den Follow-up Visiten (Follow up 1, 2, 3 etc.) bis zum Progress. Danach erfolgt alle drei Monate die Dokumentation des Überlebens und neuer CLL-Therapien.

Basierend auf der Responsebewertung beim Final Restaging wird die Erhaltungstherapie mit GA101 alle 3 Monate (84 Tage) für Patienten mit Therapieansprechen (CR/ CRi, clinical CR/ CRi, nPR/ PR) begonnen. Die Erhaltung beginnt beim Final Restaging und wird fortgeführt bis zum Progress oder bis zu maximal 2 Jahren, sollte in dieser Zeit kein Progress auftreten (außer die Erhaltungstherapie wird durch intolerable Toxizität verhindert).