Am Anfang steht die Anamnese, also das ausführliche ärztliche Gespräch über Beschwerden, mögliche Risikofaktoren für PTLD und Vorerkrankungen. Darauf folgt die körperliche Untersuchung, insbesondere auf tastbare Lymphknoten an Kopf, Hals, Achseln und Leisten sowie des Herzens, der Lunge und des Bauches. Zusätzlich erfolgt eine Reihe von Blutuntersuchungen. Meist wird hier bereits getestet, ob EBV im Blut nachweisbar ist. Das Vorliegen einer erhöhten EBV-Last ist aber noch kein Beweis für das Vorliegen einer PTLD.

Die weiteren Tests sollen klären, ob eine PTLD vorliegt, um welchen Subtyp es sich handelt und welche Organe betroffen sind. Aufgrund der großen Bandbreite verschiedener PTLD-Formen können diese Untersuchungen hier nur verkürzt dargestellt werden. Die eigentliche PTLD-Diagnose wird von einem Hämatopathologen direkt am Tumorgewebe gestellt. Hierfür ist die Entnahme einer Gewebeprobe erforderlich. Wie diese Gewebeprobe gewonnen werden kann, hängt davon ab, welches Organ betroffen ist. Häufig wird beispielsweise operativ ein Lymphknoten entnommen. In anderen Fällen erfolgt eine Gewebeentnahme mithilfe einer Hohlnadel durch die Haut (= perkutan) oder eine Biopsie im Rahmen einer endoskopischen Untersuchung (z.B. Bauch-/Darmspiegelung). Um die Ausbreitung des Lymphoms im Körper zu bestimmen, erfolgt eine Computertomografie (CT) von Hals, Brustkorb, Bauch und Becken mit einem durch die Vene zugeführten (= intravenösen) Kontrastmittel, eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Kopfes und eine Knochenmarkpunktion. In manchen Fällen wird auch eine 18F-Fluordesoxyglukose (18F-FDG)-Positronenemissionstomografie durchgeführt. Je nach Subtyp oder betroffenen Organen können weitere Untersuchungen erforderlich sein.