Die meisten durch ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom verursachten Beschwerden sind uncharakteristisch und treten auch bei anderen Erkrankungen auf. Aufgrund der starken Vermehrung von Tumorzellen in den Lymphknoten oder der Milz sind diese meist vergrößert. Da sie aber nicht druckempfindlich und nur bei außerordentlich schnellem Wachstum schmerzempfindlich sind, werden sie oft erst spät entdeckt.

Erst wenn sich ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom im Knochenmark ausbreitet, kann es zu einer Hemmung der normalen Blutbildung kommen. Dies trifft allerdings nur auf rund 10 Prozent der Patienten bei Erstdiagnose zu. Der Abfall roter Blutkörperchen (= Anämie) kann sich in Müdigkeit und Schlappheit äußern. Verminderte Blutplättchen (= Thrombozytopenie) gehen mit einer verstärkten Neigung zu Blutungen einher und das Fehlen der weißen Blutkörperchen (= Leukozytopenie) mit einer erhöhten Infektionsneigung.

Die vor allem bei Hodgkin-Lymphomen häufig vorkommenden B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust von mehr als 10 Prozent in 6 Monaten) sind beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom eher selten.