Wie verkraftet mein Körper diese Therapien?

Die rund sechs Monate, die die Therapie eines DLBCL durchschnittlich dauert, stellen für die meisten Patienten eine starke seelische und körperliche Belastung dar. Dennoch schaffen es viele Patienten auch während dieser Zeit, ein relativ normales Leben zu führen und sogar arbeiten zu gehen. Spätestens sechs Monate nach dem Ende der Therapie sollten Patienten ihre frühere Leistungsfähigkeit wiedererlangt haben. Bei einigen Patienten tritt vor allem im ersten Jahr nach Therapieende eine starke Müdigkeit (= Fatigue) auf. Die nachgewiesen erfolgreichste Therapie gegen Fatigue ist ein konsequentes Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauertraining. Hilfreich für die Genesung sind auch aktive soziale Kontakte sowie ein stabiles Umfeld.
Welche Nebenwirkungen haben Chemotherapien?

Bei der Chemotherapie muss man akute und langfristige Nebenwirkungen unterscheiden. Kurzfristige Nebenwirkungen sind vor allem die Störung der Blutbildung, die Schädigung der peripheren Nerven und Haarverlust; Übelkeit und Erbrechen spielen heute bei den zur Behandlung des DLBCL eingesetzten Medikamenten dank wirksamer Gegenmittel gegen diese Nebenwirkung (= Antiemetika) keine Rolle mehr. Langfristige Nebenwirkungen betreffen die Funktion von Herz und Keimdrüsen und ein erhöhtes Risiko, an weiteren bösartigen Tumoren zu erkranken.

Die Standard-Immunchemotherapie mit CHOP und Rituximab wird im Allgemeinen bis ins hohe Alter gut vertragen. Durch die Wirkstoffe der CHOP-Chemotherapie kommt es akut zur Unterdrückung des Knochenmarks mit verminderter Bildung von weißen und roten Blutkörperchen sowie Blutplättchen (= Myelosuppression). Die Myelosuppression beginnt meistens 6-8 Tage nach Beginn der Chemotherapie, erreicht ihre stärkste Ausprägung am Tag 10, danach kommt es zur raschen Erholung. Deshalb sollte das Blutbild nach jedem Chemotherapie-Zyklus ein bis zwei Mal pro Woche kontrolliert werden. Ein erneuter Zyklus darf erst begonnen werden, wenn sich das Knochenmark weitgehend von der letzten Therapie erholt hat. Ob die Dosis einzelner Wirkstoffe reduziert werden muss, hängt davon ab, wie stark das Knochenmark geschädigt war und wie lange diese Schädigung angehalten hat.

Während der Immunchemotherapie ist das Risiko einer Infektion abhängig von der Zahl der weißen Blutkörperchen deutlich erhöht. Daher sollten ältere Patienten (über 60 Jahre) nach R-CHOP und jüngere Patienten nach R-CHOP-14 oder R-CHOEP-14 Wachstumsfaktoren (G-CSF = Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor) erhalten. G-CSF wird als Spritze (= Injektion) verabreicht und bewirkt, dass die weißen Blutkörperchen nicht so stark abfallen und schneller wieder ansteigen. Zusätzlich wird eine Vorbeugung vor Infekten empfohlen. Sie sollte bis zu vier Wochen nach Abschluss der Immunchemotherapie gegeben werden und aus den Wirkstoffen Aciclovir gegen Herpes- und CMV-Infektionen sowie Cotrimoxazol gegen Lungeninfektionen bestehen. Fallen die weißen Blutkörperchen unter 1.000 oder die Granulozyten unter 500 pro Kubikmillimeter (mm3), so sollte zusätzlich ein Antibiotikum (z.B. Ciprofloxazin) bis zur Erholung der weißen Blutkörperchen (meistens am Tag 12 nach CHOP) gegeben werden. Die verminderte Produktion roter Blutkörperchen unter Chemotherapie führt nur selten zu einer Blutarmut (= Anämie), die eine Transfusion roter Blutkörperchen nötig macht. Verminderungen der Blutplättchen (= Thrombozyten) in einem Ausmaß, dass Thrombozyten übertragen werden müssen, sind extrem selten.

Eine Schädigung der peripheren Nerven, die sich durch Kribbeln oder Taubheitsgefühle in Händen und Füßen (= Polyneuropathie) bemerkbar macht, wird durch den Wirkstoff Vincristin hervorgerufen und betrifft vor allem ältere Patienten. Da diese Schädigungen mit jedem weiteren CHOP-Zyklus rasant zunehmen können, muss der Arzt schon beim Auftreten erster Beschwerden informiert werden. Dieser wird dann beim nächsten Chemotherapiezyklus die Vincristin-Dosis reduzieren oder Vincristin ganz absetzen.

Neben den Blutbildveränderungen und der damit erhöhten Infektionsgefahr stellt der durch die Chemotherapie bedingte Haarausfall (= Alopezie) für viele Patienten die zweitgrößte Belastung dar. Allerdings fangen die Haare bereits wenige Wochen nach dem Ende der Chemotherapie wieder an zu wachsen.

Langfristige Nebenwirkungen können die Funktion der Keimdrüsen (= Hoden, Eierstöcke), des Herzens und des Knochenmarks betreffen. Bei Patienten mit Kinderwunsch sollte daher über die Gewinnung und Lagerung von Spermien (= Asservierung) bzw. protektive Maßnahmen für die Eierstöcke gesprochen werden. Insbesondere Doxorubicin (das „H“ im CHOP-Schema) kann zu einer Schädigung der Herzmuskelkraft führen, was vor allem bei bereits vorgeschädigten Herzen beobachtet wird. Deshalb sollte die Herzfunktion (Herzultraschall, EKG) bereits vor Beginn der Therapie als auch in regelmäßigen Abständen danach überprüft werden.
Wie verträglich sind Antikörper?

Abgesehen von der ersten Anwendung wird der Antikörper Rituximab im Allgemeinen sehr gut vertragen. Insbesondere bei der ersten Gabe von Rituximab kann es zu einer sogenannten Infusionsreaktion kommen. Diese ist wahrscheinlich dadurch bedingt, dass es bei der ersten Gabe von Rituximab zu einem massiven Zerfall von Tumorzellen, aber auch von normalen B-Lymphozyten im peripheren Blut kommt. Die Infusionsreaktion kann zu Übelkeit, Kopfschmerzen, Atembeschwerden bis hin zu Fieber und Schüttelforst führen. Seltener sind allergische Reaktionen, die sich als Schwellungen im Mund- oder Rachenraum sowie Hautausschlag bis hin zum allergischen Schock äußern können. Deshalb sollte die erste Rituximab-Gabe als langsame Infusion gegeben werden und unter Monitorkontrolle in Nähe eines Notfallkoffers stattfinden. Weitere Rituximab- Infusionen werden im Allgemeinen ohne Nebenwirkungen vertragen. Ab dem zweiten Zyklus kann Rituximab daher auch unter die Haut (subkutan) gegeben werden. Die subkutane Gabe von Rituximab ist in weniger als einer Viertelstunde beendet und wird von den meisten Patienten bevorzugt. Obwohl Rituximab die peripheren B-Lymphozyten, also normale Zellen des Immunsystems, eliminiert, ist das durch Rituximab bedingte Infektionsrisiko gering. Es betrifft vor allem virale Infektionen wie die Gürtelrose; das (Wieder-)Auftreten von Herpesviren (= CMV-Reaktivierung) ist sehr selten und auch wenn die Rate von Lungenentzündungen mit Pneumocystis jerovici erhöht scheint, treten die beiden letzten Infektionen unter gleichzeitiger Prophylaxe mit Aciclovir und Cotrimoxazol praktisch nicht mehr auf.

Welche Nebenwirkungen hat die Strahlentherapie?

Die Nebenwirkungen der Strahlentherapie hängen davon ab, wie großflächig und in welcher Dosierung diese erfolgt. Bei den beim diffus großzelligen B-Zell- Lymphom eingesetzten Strahlentherapien mit einer maximalen Dosis von 40 Gy (= Gray, Dosiseinheit für Strahlen) erleiden nur wenige Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Diese betreffen dann die Schleimhäute von Organen, die im Strahlenfeld liegen, also meistens die Mundschleimhaut. Nach Abschluss der Strahlentherapie können durch diese Schleimhautschädigungen Mundtrockenheit oder der Verlust des Geschmackssinns oft noch Monate lang andauern. Übelkeit tritt vor allem dann auf, wenn Verdauungsorgane im Strahlenfeld liegen. Relevante Auswirkungen auf die Blutbildung werden nur beobachtet, wenn ein großer Anteil des Knochenmarks im Strahlenfeld liegt, insbesondere bei Bestrahlungen im Beckenbereich.
Gibt es besondere Risiken bei der autologen Stammzelltransplantation?

Die myeloablative Hochdosis-Chemotherapie vor einer autologen Stammzelltransplantation führt dazu, dass die Patienten nach der Transplantation für etwa 10 Tage ohne nachweisbare Leukozyten im peripheren Blut sind. Auch die Produktion der Blutplättchen wird durch die Induktionschemotherapie herunter gefahren, so dass die meisten Patienten in der Woche nach der Transplantation Thrombozyten-Transfusionen benötigen. Drei Wochen nach der autologen Transplantation haben sich die Blutwerte weitgehend erholt und die meisten Patienten können dann aus dem Krankenhaus entlassen werden.

Da die myeloablative Therapie keine Rücksicht auf das Knochenmark nehmen muss, dieses wird ja durch die Transfusion der autologen Stammzellen ersetzt, kann die Dosierung so gesteigert werden, dass Nebenwirkungen in Organen entstehen, die man bei einer konventionell dosierten Chemotherapie nicht beobachtet. Als Organ mit einer hohen Rate an Zellneubildungen sind daher vor allem die Schleimhäute betroffen. Besonders im Mund kann es zu einer Entzündung der Mundschleimhaut kommen, die sehr schmerzhaft sein kann und manchmal eine Nahrungsaufnahme über den Mund für mehrere Tage unmöglich macht. Schluckbeschwerden oder Durchfälle, wenn die Schleimhaut der Speiseröhre oder des Darms betroffen sind, kommen ebenfalls vor. Was über die Infektionsgefahr nach einer R-CHOP-Therapie weiter oben beschrieben wurde, gilt in viel stärkerer Ausprägung für die autologe Stammzelltransplantation. Dennoch liegt die Rate infektionsbedingter Todesfälle nach autologer Transplantation unter einem Prozent.

Welche Risiken bestehen bei einer allogenen Stammzelltransplantation?

Grundsätzlich können alle bei der autologen Stammzelltransplantation beobachteten Nebenwirkungen auch bei der allogenen auftreten. Darüber hinaus ist die allogene Transplantation wesentlich risikoreicher, denn dabei wird dem Patienten ein fremdes Immunsystem transplantiert, das den Umgang mit dem neuen Körper erst noch „erlernen“ muss. Bis dies der Fall ist (meistens nach ca. 100 Tagen nach Transplantation), muss das neu transplantierte Immunsystem durch eine immunsuppressive Therapie in Schach gehalten werden. Um das Infektionsrisiko bei der allogenen Transplantation zu vermindern, werden die Patienten nach der Transplantation meistens in einem Einzelzimmer behandelt und gegen die Einschleppung von Keimen isoliert. Bei der allogenen Transplantation ist auch die Gefahr erhöht, dass das transplantierte Blut- und Immunsystem nicht anwächst oder nach anfänglichem Anwachsen seine Funktion wieder einstellt. Auch nach der Erholung der Knochenmarkfunktion sind allogen transplantierte Patienten sehr infektionsgefährdet, dies gilt für das erste Jahr, insbesondere für die ersten 100 Tage nach der Transplantation.

Obwohl die Spender danach ausgesucht werden, dass eine größtmögliche Übereinstimmung ihrer wichtigsten Gewebemerkmale (= major HLA-System) mit denen des Empfängers vorliegt, unterscheiden sich Spender und Empfänger praktisch immer hinsichtlich anderer Gewebemerkmale (= minor HLA-System). Dies ermöglicht einerseits die für den Erfolg einer allogenen Transplantation unerlässliche „Graft-versus-Lymphoma-Reaktion“ (s.o.), kann aber auch dazu führen, dass sich die Abwehrzellen des Spender-Immunsystems gegen die normalen Zellen des Empfängers richten. Schäden vor allem an Haut, Darm und Leber sind die Zeichen einer solchen Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Erkrankung). Während leichte Formen dieser Abstoßungsreaktion aufgrund der geringeren Rate an Lymphomrezidiven erwünscht sind, können aber stärkere GvH-Reaktionen lebensbedrohlich sein und stellen nach allogenen Transplantationen die häufigste Todesursache in der Zeit nach der Erholung des Blutbildes dar. Behandelt wird die GvH-Reaktion mit einer immunsuppressiven Therapie, die aber ihrerseits das Infektionsrisiko des allogen transplantierten Patienten erhöht.

Besondere Risiken nach einer CAR-T-Zell Therapie

Diese Therapie hat bisher in klinischen Studien eine gute Wirksamkeit gezeigt, allerdings auch ernstzunehmende und zum Teil lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie z.B. die der Überreaktion des Immunsystems (z.B. Zytokin-Freisetzungs-Syndrom) und schwere neurologische Nebenwirkungen bis hin zum Koma.

Welche Auswirkungen haben die Therapien auf die Fruchtbarkeit?

Besonders für jüngere Patienten mit diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen, deren Familienplanung noch nicht abgeschlossen ist, ist diese Frage von großer Wichtigkeit und der Arzt muss die Patienten vor Therapiebeginn auf das Risiko hinweisen, dass es durch eine Chemotherapie mit R-CHOP zur Unfruchtbarkeit (= Infertilität) kommen kann. Das gilt insbesondere auch für die autologe und allogene Stammzelltransplantation, nach denen es nur in Ausnahmefällen zu erfolgreichen Schwangerschaften kommt. Da die Eizellen der Frau und die Samenzellen des Mannes durch die Chemotherapie geschädigt werden, sollten während der Chemotherapie und bis zwei Jahre danach empfängnisverhütende Maßnahmen getroffen werden, um in dieser Zeit Schwangerschaften zu verhindern.

Besteht ein Kinderwunsch, sollten männliche Patienten vor der Therapie Samenzellen spenden und einfrieren lassen (= Kryokonservierung). Bei Frauen kann die Chemotherapie zu einer vorzeitig einsetzenden Menopause, d.h. zu vorgezogenen Wechseljahren führen. Über Möglichkeiten zum Schutz der Eierstöcke oder zur Kryokonservierung von befruchteten und unbefruchteten Eizellen informiert das Projekt „FertiPROTEKT“.

Was passiert, wenn ich mich nicht behandeln lasse?

Diffus großzellige B-Zell-Lymphome sind schnell wachsende aggressive Tumoren. Aus der Zeit vor der Verfügbarkeit wirksamer Therapien wissen wir, dass die Hälfte aller Patienten bereits nach sechs Monaten nicht mehr lebte, wobei die meisten an Infektionen starben. Allerdings gibt es große Schwankungen zwischen einzelnen Patienten. Angesichts der Tatsache, dass mit einer effektiven und konsequent durchgeführten Behandlung heute rund 80 Prozent aller Patienten von ihrem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom geheilt werden können, stellen das Aufschieben der Behandlung oder die Nichtbehandlung keine ernsthaft zu erwägende Alternative dar.