Für die genaue diagnostische Zuordnung eines Lymphoms sind das histologische (mikroskopische) Bild, und die durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie mögliche Zuordnung zu einem NHL der B- oder T-Zell-Reihe entscheidend. 

Die WHO-Klassifikation der malignen Lymphome beschreibt klinisch-pathologische Lymphomentitäten und berücksichtigt dabei morphologische, immunologische, genetische und klinische Gesichtspunkte. Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL) stellen eine heterogene Gruppe aggressiver Lymphome dar, die auch in ihren genetischen Alterationen (z.B. BCL2- und BCL6-Translokationen) eine ausgesprochene Variabilität aufweisen. Durch Genexpressionsanalysen konnten ein Keimzentrums-B-Zell-Typ (GCB) und ein aktivierter B-Zell-Typ (ABC) des DLBCL mit unterschiedlichem klinischen Verlauf beschrieben werden. Die Proliferationsaktivität der Tumorzellen, ermittelt durch den Ki67-Index oder durch Genexpressionsanalysen, ist von großer prognostischer Bedeutung. 

Da die Beurteilung eines Lymphoms allein anhand der mikroskopischen Betrachtung eines Lymphoms schwierig ist, werden an zusätzlichen Schnitten des entnommenen Lymphknotens immunologische Untersuchungen durchgeführt. Bei den meisten immunologischen Untersuchungen, sie werden auch als Immun histologie oder Immunhistochemie bezeichnet, werden monoklonale Antikörper eingesetzt. Das sind im Labor hergestellte Substanzen, die mit für das jeweilige Lymphom charakteristischen Strukturen auf der Zelloberfläche reagieren. Diese Reaktion wird durch Farbumschläge sichtbar gemacht und bestimmt das Lymphom näher. Charakteristisch für ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom sind die Oberflächenmarker CD20, an das zum Beispiel auch der zur Therapie eingesetzte monoklonale Antikörper Rituximab bindet, sowie CD19, CD22 und CD79a. Wichtig ist auch die Information, wie teilungsaktiv die Lymphomzellen sind, was meistens mit dem Ki67-Antikörper untersucht wird.

Insbesondere in Studien kann es wichtig sein zu wissen, ob ein DLBCL von einer aktivierten B-Zelle (= ABC-Typ) oder von einer Keimzentrums B-Zelle (= GC-Typ) abstammt. Diese Zuordnung kann mit einer neuartigen Methode, dem „Nano-String“-Verfahren, an in Paraffin eingebetteten Biopsien erfolgen. Manchmal wird diese Zuordnung aber auch durch die Analyse von Genexpressionsprofilen vorgenommen. Diese geben Auskunft darüber, welche Gene eines Lymphoms aktiviert sind.

Veränderungen an den Genen MYC, BCL2 und BCL6 haben Auswirkungen auf die Prognose eines Patienten und sollten auch analysiert werden. Sind von den Veränderungen zwei Gene betroffen, sprechen Ärzte auch von double hit-Lymphomen bzw. von triple hit-Lymphomen, wenn drei Gene betroffen sind (engl. double = doppelt; triple = dreifach; hit = Treffer, Schlag). Solche Veränderungen können mit der FISH-Methode (FISH = Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) nachgewiesen werden.
Einteilung der Stadien & Risikofaktoren